！ 瑗嚣翳囊 嚣蓦誊ｉ嚣 ∞ ； ｔ —¨ ｌ ｌ。 。“肠复方’’治疗晚期难治性大肠癌３０例临床研究 梁慧 谢胜军 曾 伟 李伟 李晓萍 尚 姣 杨 春 （湖南省肿瘤医院、中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院，湖南长沙４１０２０８） 摘 要 目的：观察肠复方对晚期难治性大肠癌的临床疗效。方法：６０例经多种化疗方案治疗后进展的晚期转移性 大肠癌患者，随机分为治疗组和对照组，每组３０例。治疗组给予中药肠复方及最佳对症支持治疗，对照组单纯给予最佳 对症支持治疗，治疗直至患者失访或者死亡。治疗２个月后观察２组患者治疗前后的中医症候积分改善率、生存质量改 善率、瘤体稳定率、免疫指标和安全性指标的变化。随访２年。随访结束后统计患者半年生存率、１年生存率及２年生存 率，计算中位生存时间。结果：治疗２个月后治疗组中医症候积分改善率为７６．７％，卡氏评分总有效率为８６．７％，瘤体控 制率为６０．０％，均明显高于对照组的４３－３％、５３＿３％、３３．３％，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。在免疫指标方面，治疗组ＮＫ 细胞数量、ＣＤ４／ＣＤ８比值较治疗前明显增加（Ｐ＜０．０５），也明显高于对照组（Ｐ＜０．０５）；治疗组的半年生存率、１年生存率、２ 年生存率分别为９２．８％、５７．１％、１４．２％，中位生存期为ｌ３个月，均明显高于对照组（Ｐ＜Ｏ．０５）。结论：肠复方治疗晚期转移性 大肠癌能够有效改善患者症状，提高生存质量，控制瘤体增长，调节免疫及延长患者的中位生存期．提高患者的生存率。 关键词 大肠癌 肠复方 生存质量 瘤体控制率ＮＫ细胞数ＣＤ４／ＣＤ８ 中图分类号Ｒ７３５．３４ 文献标志码Ａ 文章编号 １６７２—３９７Ｘ（２０１７）０５—００３６—０４ 大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿 按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组，每组 平 瘤。２０１４年中国肿瘤登记年报报道中国大肠癌发病 ３０例。治疗组男１８例，女１２例；年龄３１～６９岁，率和死亡率在所有恶性肿瘤中均居第５位『１１。由于 均年龄（５６．１２＋６．３２）岁；卡氏评分６０～６９分２３例， 大肠癌早期症状不明显．约２０％～２５％病例发现时已 ７Ｏ～７９分５例，８Ｏ～８９分２例：其中结肠１８例．直肠 是晚期，即使早期患者在根治性切除后约５０％～６０％ １２例；低分化腺癌６例，中分化腺癌１６例，高分化 会出现复发或转移［２１，我国存在大量的晚期大肠癌 腺癌８例：转移器官数目≤１个部位５例．≥２个部 患者。晚期大肠癌治疗以全身化疗及靶向治疗为 位２５例。对照组男１６例，女１４例：年龄２９～７１岁， 主，耐药是化疗失败的主要原因，对于二线化疗后 平均年龄（５７．２３＋７．１２）岁：卡氏评分６０～６９分２０ 进展的这部分病人，目前尚缺乏有效的治疗手段， 例，７０～７９分７例，８Ｏ～８９分３例；其中结肠１６例， 临床上属于难治性晚期大肠癌。目前晚期大肠癌经 直肠１４例：低分化腺癌７例．中分化腺癌１６例，高 最优治疗后中位生存时间仍仅为３０个月左右［３１。中 分化腺癌７例：转移器官数目≤１个部位９例．≥２ 医药治疗是大肠癌综合治疗中的一种重要手段．在 个部位２１例。２组患者性别、年龄、病理类型、卡氏 改善患者临床症状、提高生存质量、控制瘤体、延长 评分、转移器官计数等一般资料比较，无统计学差 生存期以及调节免疫等方面均显示出独特的优势。 异（Ｐ＞Ｏ．Ｏ５）。具有可比性。 对于多线化疗后病情进展的晚期大肠癌患者．单纯 １．２诊断标准 西医诊断参照中国卫生部主编的 卅中的相关标准，所 的中医中药治疗是合适的治疗选择。因此我科进行 《中国常见恶性肿瘤诊治规范》 了单纯使用中药肠复方治疗晚期难治性转移性大 有病例均获得组织病理学确诊。临床分期标准：分 肠癌的临床研究，现将结果报道如下。 １ 临床资料 期符合ＵＩＣＣ的ＴＮＭ分期标准（２０１０版）ＩＶ期。中医 诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》ｆ５ｌ３。及 １．１ 一般资料 选取２０１２年６月ｌ １３至２０１４年 ２０１０版《恶性肿瘤中医诊疗指南》同有关大肠癌的诊 ６月１ １３就诊于湖南省肿瘤医院的晚期转移性大 断标准，符合脾虚气滞、湿瘀毒结证型。主证：腹胀 肠癌患者６０例，所有病例均经病理学确诊，均经多 痛或腹内肿块，神疲乏力，纳呆痞满，黏液便或血 种（≥２）化疗方案治疗后影像学确认病情出现进展． 便；次症：面色咣白，大便结或溏薄；舌淡暗或舌暗 基金项目：湖南省中医药管理局项目（２０１２１４０）；中南大学湘雅临床大数据系统项目 困 ！兰璺兰 堂苎里塑 中医药 。 ｉ蠹 蓦 ｊ 臻 蠹 誊萋 ＊ ；嚣 纛 黧 鹫 囊戮藏 疆 ００ ≮ 够 。 紫，有瘀点或瘀斑，脉细或弱。具有全部主症．次症１ 治疗后ＫＰＳ评分较治疗前评分下降≥１０分。以有效 项结合舌脉可诊断。 率＋稳定率记为总有效率。 １．３ 纳入标准 （１）确诊为晚期大肠癌者；（２）符合 ３．１．３ 瘤体控制率 采用２００９年公布的实体瘤疗 脾虚气滞、湿瘀毒结证者；（３）均经多种（≥２）化疗 效评价标准修定版ＲＥＣＩＳＴ１．１版１７１，于治疗前、后通 方案治疗以后影像学确认病情出现进展；（４）至少 过影像学（ＣＴ、ＭＲＩ或ＰＥＴ—ＣＴ）各检测１次．分为完 有一处可测量的病灶；（５）心、肝、肾无严重的器质 全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）、进展（ＰＤ）， 性和功能性病变；（６）年龄２Ｏ～７９岁；（７）卡氏评分 控制率＝（ＣＲ例数＋ＰＲ例数＋ＳＤ例数）／总例数× ６０分以上；（８）预计生存期３个月以上；（９）神志清 １００％；有效率＝（ＣＲ例数＋ＰＲ例数）／总例数ｘ１００％。 楚，能够进行交流；（１Ｏ）患者依从性好。 １．４排除标准 （１）出现肠梗阻或不全性肠梗阻需 要紧急处理者；（２）脑转移或单纯骨转移者；（３）严 重感染患者；（４）胃肠道穿孑Ｌ倾向者；（５）精神病和 意识障碍不能合作者；（６）妊娠或哺乳期妇女。 １．５剔除标准 （１）实验过程中出现其他严重并发 疾病者；（２）病情急剧恶化需采取紧急处理措施者； （３）因病情需要暂停治疗和（或）转做其他治疗、未 完成治疗者；（４）未按规定用药，无法判断疗效者。 ２治疗方法 ２．１ 对照组单纯予以对症支持治疗。 ２．２ 治疗组 在对症支持治疗基础上加服中药肠 复方治疗。肠复方药物组成：黄芪３０ｇ，白术１５ｇ，陈 皮１０ｇ，麦芽１５ｇ，鸡内金１５ｇ，薏苡仁３０ｇ，香附１５ｇ， 郁金１５ｇ，莪术１５ｇ，地鳖虫１５ｇ，半枝莲３０ｇ，蛇舌草 ３０ｇ，壁虎１２ｇ，甘草６ｇ。所有药物均为湖南省肿瘤医 院中药房提供的精装中药饮片，每Ｅｌ ｌ剂，水煎２ 次，早晚分服。 ２组患者均治疗直至失访或者死亡。 ３疗效观察 ２组患者治疗２个月后观察中医症候积分改善 率、生存质量改善率、瘤体稳定率、免疫指标和安全 性指标的变化。随访时间为２年，随访结束后统计 患者半年生存率、１年生存率及２年生存率，计算中 位生存时间。 ３．１近期疗效观察 ３．１．１ 中医症候积分参照《中药新药临床研究指 导原则》阿ｎ 大肠癌的有关症状分级量化标准，将大肠 癌患者临床常见症状分为无症状０分。轻度１分，中 度２分，重度３分，于治疗前和治疗２个月后分别观 察记录１次，前后累计积分进行比较。积分比＝（治疗 后积分一治疗前积分）／治疗前积分ｘ１００％。显效：７０％ ≤积分比≤１００％：有效：３Ｏ％≤积分１：Ｌ＜７０％：无效：达 不到有效标准。以显效率＋有效率计为改善率。 ３．１．２生存质量采用ＫＰＳ评分标准．分为０～１００ 分，治疗前和治疗２个月后进行ＫＰＳ评分比较。有 效：治疗后ＫＰＳ评分较治疗前评分≥１Ｏ分：稳定：治 疗后ＫＰＳ评分较治疗前增加或减少＜１０分；无效： ３．１．４免疫指标 分别于治疗前后检测患者外周血 中ＮＫ细胞数量及ＣＤ４／ＣＤ８细胞数量比值的变化。 ３．１．５安全性指标治疗前后检测患者心电图、三 大常规及肝肾功能。 ３．２远期疗效观察对所有人组患者进行定期随 访，每２个月随访１次，记录随访结果，末次随访时 间为２０１６年６月１ １３。人组后至患者死亡时间或 患者末次随访时间为患者总生存时间．记录随访结 果，统计中位生存期。计算患者半年生存率、１年生 存率及２年生存率。 ３．３统计学方法采用ＳＰＳＳ １７．０统计学软件包。 计量资料采用ｔ检验，不符合正态分布的采用秩和 检验，计数资料分别采用卡方检验，以Ｐ＜Ｏ．０５为有 统计学差异．生存分析采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法，并通 过Ｌｏｇｒａｎｋ、Ｂｒｅｓｌｏｗ检验进行生存曲线比较。 ３．４ 治疗结果 ３．４．１ ２组患者中医症候积分改善情况比较见表１。 治疗组中医症候积分改善率为７６．７％．对照组改善 率为４３．３％，组间比较有统计学差异（Ｐ＜Ｏ．０５），提示 肠复方能有效减轻患者肿瘤相关症候。 表Ｉ治疗组与对照组中医症候积分改善情况比较 例（％） 注： 与对照组比较．Ｐ＜０．０５。 ３．４．２ ２组患者卡氏评分改善情况比较见表２。 治疗后治疗组ＫＰＳ评分改善总有效率为８６．７％，对 照组为５３．３％，组间比较有统计学差异（Ｐ＜０．０５），提 示肠复方有改善患者生活质量的作用。 表２治疗组与对照组ＫＰＳ评分改善情况比较 例（％） 注：￥与对照组比较。Ｐ＜０．０５。 ３．４＿３ ２组患者瘤体控制率比较见表３。治疗组 瘤体控制率为６０．０％，对照组为３３．３％，组间比较有 统计学差异（Ｐ＜０．０５），提示肠复方具有一定的控制 压药 三！璺竺竺堂苎呈塑囫 移 ＿ 誊ｉ ．：ｉ 瘤体增长的作用。 表３治疗组与对照组瘤体控制率比较 例 应是大肠癌化疗失败或者中止的主要原因。二线化 疗后疾病进展的晚期大肠癌患者更多地表现为对 化疗的抗拒，此时患者对化疗的反应率低，化疗疗 效差。同时，随着化疗周期的增加，化疗对机体毒副 损害也随着增加．大部分患者因不能耐受化疗所带 组别 例数 ＣＲ ＰＲ 治疗组 ３０ 对照组 ３０ ＳＤ ＰＤ 有效率（％）瘤体控制率（％） １８ １０ ｏ ０ Ｏ Ｏ １２ ２０ ０ ０ ６ｏ．Ｏ ３３．３ 注：％与对照组比较，Ｐ＜Ｏ．０５。 来的毒副反应而中止化疗㈣。因此，对于二线化疗后 见表４。治疗 疾病进展的晚期大肠癌患者，继续化疗并不是一个 ３．４．４ ２组患者免疫指标变化比较前２组患者ＮＫ细胞数量及ＣＤ４／ＣＤ８细胞数量比 良好的选择。目前对于此类病人，结直肠癌临床指 值比较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有可比性。 南推荐倾向给予最佳对症支持治疗或者参加临床 治疗后治疗组ＮＫ细胞数量、ＣＤ４／ＣＤ８比值升高，与 试验研究。治疗前比较，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。对照组治 疗后ＮＫ细胞数量较治疗前降低，差异有统计学意 义（Ｐ＜０．０５）；ＣＤ４／ＣＤ８比值较治疗前有所降低，但差 异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。治疗后组间ＮＫ细胞数 量、ＣＤ４／ＣＤ８比值比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。 结果提示肠复方能提高晚期大肠癌患者ＮＫ细胞数 量和ＣＤ４／ＣＤ８比值。改善患者的细胞免疫功能。 表４治疗组与对照组治疗前后免疫指标变化情况比较 注：＃与本组治疗前比较，Ｐ＜０．０５； 与对照组治疗后比 较。Ｐ＜０．０５。 ３．４．５ ２组患者远期疗效比较 截止随访日期是 ２０１６年６月１日。治疗组失访２例，对照组失访３ 例，治疗组２８例和对照组２７例纳入中位生存期统 计。结果见表５。提示肠复方对晚期大肠癌患者生存 时间有一定的延长作用。 表５ 治疗组与对照组患者中位生存期及生存率比较 ３．５ 安全性指标 治疗组和对照组治疗前后心电 图、三大常规及肝肾功能等方面均无明显变化，提 示肠复方用药安全。 ４讨论 全身化疗及靶向治疗是转移性大肠癌的主要 治疗方式。目前常规以ｍＦＯＬＦＯＸ６和ＦＯＬＦＩＲＩ加 或者不加靶向治疗互为晚期大肠癌的一线和二线 化疗方案。初治的晚期大肠癌一线化疗方案有效率 仅为４０％～６０％。二线化疗方案有效率低于３０％，二 线化疗以后进展的患者化疗有效率更低，通常有效 率低于１５％［８－９］。肿瘤细胞耐药以及化疗相关毒副反 囵 ！！竺璺苎 堂竺！塑 压药 目前肿瘤治疗观念已由尽可能消灭肿瘤转变 为在延长生存的基础上最大限度地改善患者的生 活质量。这与传统中医药强调“带瘤生存”理念不谋 而合，中医药具有辨证论治的个体化治疗、整体动 态的调节作用、通过扶正使祛邪不伤正气等优势， 使得中医药成为晚期大肠癌的重要治疗方法。目前 大量临床研究显示中医药可减轻肿瘤相关症状。提 高晚期大肠癌患者生活质量，延长患者生存时间， 提升患者免疫功能等【“】。大肠癌属于中医“肠覃”“积 聚”“脏毒”等范畴，致病因素为虚、瘀、毒、湿，其基 本病机以正气亏虚为本，气滞、血瘀、湿浊、癌毒为 标。肠复方根据大肠癌虚、瘀、毒、湿的基本病机立 法，以健脾益气、理气活血、燥湿解毒为基本治法。 肠复方方中黄芪甘温健脾益气为君：白术为臣，燥 湿健脾，加强益气助运之力；薏苡仁甘淡，健脾渗 湿；佐以陈皮加强健脾理气化湿之力；麦芽、鸡内金 和胃降逆止呕；地鳖虫、莪术行气、破血、化瘀；白花 蛇舌草、半枝莲苦寒清热解毒，兼以抗癌；郁金、香 附行气活血；甘草甘温，益气和中，调和诸药。现代 药理研究显示，肠复方的组成药物大多具有抑制肿 瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制新生血管生成、抑 制侵袭和转移、调节免疫等作用。前期研究显示，肠 复方与化疗联合应用治疗大肠癌有提高化疗有效 率、减轻化疗不良反应、增强免疫、稳定瘤体等作 用Ｉｌ２】，能抑制结肠癌荷瘤小鼠肿瘤生长，延长生存时 间，并抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，同时能下调 荷瘤小鼠肿瘤组织微环境血管内皮生长因子、基质 金属蛋白酶等因子的表达 本研究结果表明。在对症支持治疗的基础上加 用肠复方可明显提高晚期难治性大肠癌患者中医 证候积分和生存质量，控制瘤体生长。ＮＫ细胞、 ＣＤ４＋Ｔ、ＣＤ８＋Ｔ细胞是机体抗肿瘤的主要免疫细胞． 晚期大肠癌患者血液中ＮＫ细胞、ＣＤ４＋Ｔ、ＣＤ８＋Ｔ细 胞数量明显减少，ＣＤ４／ＣＤ８比值降低。提示机体免 疫功能低下，是晚期大肠癌不良的预后指标。本研 究结果显示，肠复方可明显提高ＮＫ细胞数量及 ＣＤ４／ＣＤ８比值，提示肠复方有一定的提升机体免疫 细胞数量、增强机体免疫功能的作用。在远期疗效 方面，肠复方治疗组的中位生存期及半年、１年、２ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｅｄｕｃｅｄ－ｄｏｓｅ ｂｏｌｕｓ ｌｆｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｐｌｕｓ ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ ａｎｄ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ｏｒ ｉｎｆｕｓｅｄ ｌｆｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｐｌｕｓ ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ ａｎｄ ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：ａ 年生存率均明显高于单纯使用对症支持治疗的对 照组，且用药安全。由于本研究样本量较小、病源局 限等因素，可能使研究结果存在一定的偏倚，鉴于 本研究取得的良好结果，下一步拟扩大样本数量， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ Ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００６， ２４（２１）：３３４７． 【９】ＬＩ Ｊ，ＸＵ ＪＭ，ＬＩ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ｐｌｕｓ ｆｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ／ ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（ＦＯＬＦＩＲＩ）ａ８ ａ ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 按随机、多中心、双盲对照试验设计要求进一步研 究肠复方改善晚期难治性大肠癌的临床疗效。 参考文献 【１】赫捷，陈万青．２０１４中国肿瘤登记年报【Ｍ】．北京：清华大 学出版社．２０１５：７． ［２】赖少清，鞠凤环，王贵齐，等．２００４～２００８年７０４例大肠癌 ｆｏｒ ｒｅｒｆａｃｔｏｒｙ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｚｈｏｎｇ Ｌｉｕ Ｚａ Ｚｈｉ，２００８，３０（３）：２２５． 【１Ｏ】 刘慧龙，王飞，刘彦芳，等．２种ＦＯＬＦＩＲＩ方案治疗晚期结 直肠癌不良反应分析［ＪＪ．中国新药杂志，２０１３（１７）：１２５． ［１１】朱方勇，王斌，艾岩，等．健脾益气解毒方联合化疗治疗 晚期大肠癌临床研究『Ｊ】．现代中西医结合杂志，２０１６，２５ （３）：２６１． 临床流行特征［Ｊ］．中国肿瘤，２０１０，１９（２）：１１１． 【３】ＳＩＥＧＥＬ Ｒ，ＮＡＩＳＨＡＤＨＡＭ Ｄ，ＪＥＭＡＬ Ａ．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｈｉｓｐａｎｉｅｓ／Ｌａｔｉｎｏｓ，２０１２ ｆＪ１．ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ 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