・４２７・第２２卷第４期２００９年４月医学研究生学报ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅｓＶ０１．２２Ｎｏ．４Ａｐｒ．２００９・综述・ＳｐＡ致病性和基因表达调控的研究进展马立强综述，兰小鹏审校（南京军区福州总医院解放军医学检验研究所，福建福州３５００２５）摘要：ｓｐＡ是金黄色葡萄球菌的重要毒力因子，在金葡菌抗吞噬、诱导Ｂ细胞凋亡、引起葡萄球菌性肺炎、心内膜炎等方面发挥重要作用。ＳｐＡ的表达由非常精细复杂的系统调控。对ＳＰＡ致病和基因调控机制的研究有助于发现治疗金葡菌感染的新途径。关键词：金黄色葡萄球菌蛋白Ａ；致病性；基因调控中图分类号：Ｑ７８６文献标识码：Ａ文章编号：１００８－８１９９（２００９）０４－．０４２７－．０４ＴｈｅｖｉｒｕｌｅｎｃｅａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＳｐＡＭＡ“一ｑｉａｎｇｒｅｖｉｅｗｉｎｇ．ＬＡＮＸｉａｏ—ｐｅｎｇｃｈｅｃｋｉｎｇ（Ｃｅｎ招ｒｏｆＭｅｄｉｃａｌＰＩＡ，ＦｕｚｈｏｕＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｃｉｅｎｌｅｏｆＰＬＡ，ＦｕｚｈｏｕＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｉｌｉｔａｒｙＣｏｍｍａｎｄ，３５００２５，Ｆｕｊｍｎ，Ｃｈｉｎａ）ＳｐＡ，ｏｎｅｏｆｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｖｉｒｕｌｅｎｃｅｆａｃｔｏ瑙ｏｆＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｉｍｐｅｄｅｐｈａｇｏｃｙｔｏ—Ａｂｓｔｒａｃｔ：ａｕｒｅｕｓ，ｃａｎｓｉｓ，ｉｎｄｕｃｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆＢｃｅｌｌｓ，ｉｎｉｔｉａｔｅｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｐｎｅｕｍｏｎｉａａｎｄｅｎｄｏｃａｒｄｉｔｉｓ，ｅｔａ１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｐａｇｅｎｅｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｖｅｒｙｓｕｂｔｌｅａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｗｅｂ．Ｗｉｔｈｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｖｉｒ－ｕｌｅｎｃｅａｎｄｔｈｅｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｐａｗｅｒｅｋｎｏｗｎｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｃｌｅａｒｌｙ，ＮｅｗｍｅｔｈｏｄｓｏｆｔｈｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｂｙＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓｗｅｒｅｗｏｕｌｄｂｅｆｏｕｎｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ；Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ；Ｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ０引言各种毒力因子的综合作用…，金葡菌已成为威胁人类健康的重要病原之一。在金葡菌所有成分中，膜表面分泌的蛋白－葡萄球菌蛋白Ａ（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｐｒｏｔｅｉｎ金黄色葡萄球菌（金葡菌）是血液、下呼吸道、皮肤和软组织感染的主要病原菌¨ｑ１，尚可引起严重的心内膜炎、脓毒性关节炎、中毒性休克综合征（ｔｏｘｉｃｓｈｏｃｋｓｙｎｄｒｏｍｅ）、皮肤烫伤综合征和食物中Ａ，ＳｐＡ）受到广泛关注。ＳｐＡ在菌体新陈代谢及其存活方面不起作用，但在大多数或全部临床感染分离株中都有表达，故认为在宿主．病原菌相互作用中起着重要作用。现就ＳｐＡ在金葡菌致病中的作用及其基因表达调控作一综述。毒等Ｈ】。自从耐甲氧西林金葡菌被发现以来，由于其具有耐多种抗菌药物的、适应不同环境的能力和收藕日期：２００８－０１－２２；修订日期：２００８－０２—１５基金项目：全军医学科学技术研究“十一五”计划资助项目（批准号：０６Ｇ０３８）作者简介：马立强（１９７６－），男。河北唐山人，主管技师．医学硕士研究生。从事临床免疫学专业。通讯作者：兰小鹏（１９５９－），男，江西井岗山人，主任技师，教授，医学博士，硕士研究生导师。从事自身免疫性疾病和血液病研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｌａｎｘｐ＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ．ｃｎ万方数据・４２８・医学研究生学报１ＳｐＡ的分子结构和基因组成ＳｐＡ是金葡菌的表面蛋白，相对分子质量为４２０００，主要包括５个由５８个氨基酸残基构成的同源结构域（Ｅ，Ｄ，Ａ，Ｂ，Ｃ）。结构域间通过若干由８个氨基酸重复序列组成的Ｘｒ相连。每个ＳｐＡ的结构域均可以与ＩｇＧ的Ｆｃ段和ＶＨ３亚类的Ｆａｂ以高亲和力结合。ＳｐＡ的晶体结构显示，每个结构域有３个螺旋束反向平行排列组成”Ｊ。由螺旋Ｉ和螺旋Ⅱ组成的残基表面可以与ＩｇＧ的Ｆｃ段结合，由螺旋Ⅱ和螺旋Ⅲ组成的残基表面与ｌｇＭ的Ｆａｂ结合。除了一个谷氨酰胺相同以外，ＩｇＧ和ＩｇＭ与螺旋Ⅱ结合的氨基酸残基互不相同＂１（图ｌ，见后插页。）ＳｐＡ的基因（ｓｐａ）由１５６３个碱基组成，编码ＳｐＡ的５２０个氨基酸。在编码序列前是启动子区域和转录调节区域。核心启动子由一１０和一３５位置的２个启动子成分组成。位于一６４至一４４和一９７至一９１的片段编码ＤＮＡ结合蛋白ＳａｒＡ的结合区域，在这２个片段前还有一段序列编码另一种ＤＮＡ结合蛋白ＳａｒＳ。ＳａｒＳ的结合区域在空间上阻碍ＳａｒＡ与ＤＮＡ的结合。２ＳｐＡ的致病机制２．１ＳｐＡ在金葡茵抗吞噬中的作用ＳｐＡ与ＩｇＧ的Ｆｃ段结合，可以抑制吞噬细胞对金葡菌的吞噬作用№］。在金葡菌感染的脓毒性关节炎、败血症和皮肤脓肿的小鼠模型中，ＳｐＡ缺陷突变的金葡菌毒力降低，其原因认为是与ｌｇＧ－Ｆｃ结合的ＳｐＡ减少，降低了金葡菌的抗吞噬作用＂’８Ｊ。ＳｐＡ抗吞噬作用的机制可能为：①ｓｐＡ与ｌｇＧ结合消耗了免疫球蛋白，致使其与吞噬细胞Ｆｃ受体的结合减少，降低ＩｇＧ的调理作用；②葡萄球菌外包被了ＩｇＧ，在空间上阻止了吞噬细胞与葡萄球菌的接触及吞噬作用。２．２ＳｐＡ在诱导Ｂ细胞凋亡中的作用ＳｐＡ是Ｂ细胞的超抗原。根据对人ＩｇＭ—Ｆａｂ—ＳｐＡ复合物晶体学分析，ＳｐＡ与免疫球蛋白重链骨架１和骨架３子域中高度保守的１３个氨基酸残基结合，远离互补决定区１９ｊ。ＳｐＡ通过Ｔ细胞非依赖途径，特异性地启动ＶＨ３．ＢＣＲ＋Ｂ细胞的凋亡【ｌｏ】。Ｃｏｏｄｙｅａｒ等【１１］认为这种凋亡分为３个时相：①启动相：ＳｐＡ与ＶＨ３一ＢＣＲ＋Ｂ细胞结合，快速下调ＢＣＲ和辅助受体ＣＤｌ９、ＣＤ２１的表达，并诱导激活死亡标记物ＣＤ４０、万方数据２００９年４月第２２卷ＣＤ９５、ＭＨＣ１１的表达；②决定相：线粒体的破坏和ＤＮＡ酶的激活。Ｂｃｌ－２、Ｚ－ＶＡＤ、ＦＭＫ的存在对此过程有抑制作用。③降解相：包括细胞色素ｃ的释放，ｃａｓｐａｓｅ依赖死亡途径的启动（图２，见后插页）。Ｖｉａｕ等¨叫研究表明，ＳｐＡ主要消除Ｂ．１ａ和边缘区Ｂ淋巴细胞。Ｂ．１细胞分泌大量的天然抗体，对小鼠的研究已证明，天然抗体对于对抗不同病原菌有很重要的保护作用【１２｜。天然抗体还负责清除衰老的红细胞、被氧化的膜脂类、凋亡细胞产物和肠道的微生物起固有免疫的作用。Ｂ．１细胞还有助于分泌型ＩｇＡ的产生，分泌型ＩｇＡ的靶位主要是自身糖类抗原，这些抗原同时也被细菌、病毒和肿瘤所拥有。边缘区Ｂ细胞表达不同的抗原结合谱，主要负责感染菌非蛋白抗原的Ｔ细胞非依赖性免疫应答，是血液中病原体的第一线应答细胞１１３Ｉ。ＳｐＡ作为超抗原。主要是通过清除Ｂ一１ａ和边缘区Ｂ细胞来摧毁机体的固有免疫；同时也利用Ｂ细胞受体（ＢＣＲ）介导凋亡的自我耐受途径来影响重要Ｂ细胞对系统感染的防御¨引，此外，ＶＨ３一ＢＣＲ表达于４０％以上的人Ｂ淋巴细胞¨¨，因而是一个重要的免疫逃逸途径，有利于病原菌的感染及复发。Ｂｅｋｅｒｅｄｊｉａｎ—Ｄｉｎｇ等¨４１发现，ＳｐＡ和细菌其他成分一起能通过激活ＴＬＲ２受体激活Ｂ细胞增殖。因此，在机体内Ｂ细胞的激活和Ｖ。３一ＢＣＲ＋Ｂ细胞的凋亡是同时存在的，而且扩增的Ｂ细胞也包括Ｖ。３一ＢＣＲ＋Ｂ细胞，机体这种复杂的反应有利于对病原体的抵抗。２．３ＳｐＡ在葡萄球菌性肺炎中的作用ＳｐＡ是一个能和多种宿主成分起作用的多能毒力因子。ＳｐＡ的Ｆｃ结合区域也能与ＴＮＦＲｌ结合，发挥肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）样作用，启动ＴＮＦ信号级联放大反应，发挥促炎效应，这是葡萄球菌性肺炎致病的关键【１５，１６］。小鼠模型实验表明，ＴＮＦＲｌ缺陷小鼠感染金葡菌和野生型小鼠感染ＳｐＡ缺陷金葡菌的感染率都降低¨６｜。在缺少血清成分的呼吸道感染中，ＳｐＡ与ＴＮＦＲｌ作用，诱导细胞因子的释放，招募中性粒细胞，发挥促炎作用¨５Ｉ。炎症一方面物理阻塞呼吸道，另一方面也使感染部位组织破坏，白细胞和血清补体成分外渗。ＩｇＧ和补体可促进吞噬和细菌的清除，但ＳｐＡ—ＩｇＧ的结合阻碍吞噬作用，使细菌感染持续存在№】。另一方面，ＳｐＡ也启动上皮细胞和巨噬细胞表面ＴＮＦＲｌ的清除和可溶性ＴＮＦＲｌ的释放。Ｇｏｍｅｚ等【ｌ副的实验结果还显示，突变后的ＳｐＡ第４期马立强，等ＳＰＡ致病性和基因表达调控的研究进展・４２９・能激活ＴＮＦＲｌ信号，但不能激活ＴＮＦＲｌ的清除。ＳｐＡ启动的ＴＮＦＲＩ清除途径与ＴＮＦＲｌ的激活途径不同，是通过ＩｇＧ结合区域与表皮生长因子结合激活ＴＡＣＥ（ＴＮＦＲｌ封闭酶）。ＴＮＦＲｌ的清除有抗炎的效果，因为细胞表面ＴＮＦＲＩ的减少和可溶性ＴＮＦＲＩ对呼吸道游离ＴＮＦ的中和，限制了ＴＮＦ依赖途径的进一步发挥…１。２．４ＳＦ・Ａ在金葡茵血管内感染和感染性心内膜炎中的作用ＳｐＡ可以在ＩｇＧ存在情况下与血管性假血友病因子（ｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄｆａｃｔｏｒ，ｖＷＦ）结合¨引。ｖＷＦ是止血过程中一个关键因子，遗传性ｖＷＦ缺陷可导致严重出血的血友病症状。ｖＷＦ的主要功能是捕捉血循环中的血小板，并将其同定在血管损伤处，同时刺激血凝块的形成。ＳｐＡ与ｖｗＦ结合主要是介导金葡菌与血小板的黏附，从而形成对血管的损伤。通过对ＳｐＡ缺陷金葡菌的研究表明，ＳｐＡ－ｖＷＦ结合是血小板与金葡菌结合所必需的【ｌ９１，这种结合也促进金葡菌对已同定胶原的黏附汹】。Ｊｔｉｒｇ等心１］研究表明，ＳｐＡ通过其Ｆｃ结合部位与ｖＷＦ的Ｄｃ—Ｄ３和Ａ１结合。ＳｐＡ的每个功能区都能结合ｖＷ下，这可能是缓解Ｆｃ与ｖｗＦ之间竞争结合ＳｐＡ的机制。ＳｐＡ也可通过Ｓｐａ—ｇＣｌｑＲ／ｐ３３直接与血小板结合。总之，ＳｐＡ是一种新发现的黏附因子，其与血小板结合有助于金葡菌在血管内损伤处定植，在血管内感染和感染性心内膜炎的发生过程中起重要作用。３ＳｐＡ表达的基因调控ＳｐＡ表达的调节主要通过一些基因座进行，其中最典型的是ａｇｒ和ｓａｒＡ。此外还有ｓａｒａ样基因产物，如：ＳａｒＲ、ＳａｒＳ、Ｒｏｔ、ＳａｒＴ、ＳａｒＵ、ＳａｒＶ和ＭｇｒＡ等。ａｇｒ基因座由２个不同方向的转录单位组成：ａｇｒＲＮＡｌＩ和ａｇｒＲＮＡＩＵ。ＲＮＡ１Ｉ包含编码两组份调节系统的４个基因（ａｇｒＤＢＣＡ）。其中ＡｇｒＡ结合ａｇｒ的启动子可以刺激ＲＮＡｍ的转录旧Ｊ。ＲＮＡⅢ是ａｇｒ系统的效应分子，主要调节金葡菌各种毒力分子的表达。在金葡菌生长的稳定期，ＲＮＡ．１１负责在转录水平下调ＳｐＡ的表达，还可介导抑制ＳｐＡ的翻译并降解ＳＰＡｍＲＮＡ｛２引。另一个菌体调节分子Ｓａｒａ是一种ＤＮＡ结合蛋白，基因芯片分析已经表明，ＳａｒＡ直接结合基因的启动子区域，抑制ｓｐａ（ＳｐＡ基因）转录，刺激ａｇｒ转录Ⅲ】。因此，ＳａｒＡ可分别通过Ａｇｒ依赖和非依赖途径来抑制ＳｐＡ的表达。ＳａｒＳ是Ｓａｒ万方数据家族的另～转录调节因子，可以通过直接结合ｓｐａ启动子，正性调节其的表达。另一个Ｓａｔ家族蛋白ＳａｒＴ可以结合ｓａｒＳ的启动子，是ＳａｒＳ的正性调节因子Ⅲ】。因此，ｓａｒＴ可以通过刺激ｓａｒＳ的表达，以致促进ｓｐａ的表达。Ｒｏｔ也是ｓａｒＳ的正性调节冈子，间接调节ｓｐａ的表达ⅢＪ。相反，ＳａｒＡ和Ａｇｒ系统可以通过抑制ｓａｒＴ的转录而抑制ＳａｒＳ的表达，从而抑制ｓｐａ的转录‘２５，２７｜。Ｆｒｅｅｓ等ｍ１实验表明，ＣｌｐＸ也是ｓｐａ转录所必需的。ＣｌｐＸ可能是通过ＳａｒＳ依赖和非依赖途径来调节ｓｐａ的表达。ＣｉｐＸ的作用机制可能是使ＳａｒＳ和Ｒｏｔ折叠成活性的构象。此外，Ａｄ系统和ｃｖｆＢ基因产物也可以调节ｓｐａ的表达心９’３０Ｊ，但是它们的调节机制却不同，Ａｒｌ系统是通过改变ＤＮＡ的超螺旋来实现的，而ｃｖｆＢ基冈产物是通过传统的ａｇｒ基阂依赖途径和非依赖途径调节的。Ｍａｎ—ｎａ等∞¨提出了ａｇｒ基因转录表达模型，主要有２条途径对ａｇｒ基因进行调控：Ａ酣的自动激活和Ｓａｒａ家族蛋白。ＳａｒＡ家族中又涉及两条途径：指数生长期的ＳａｒＡ－ＳａｒＲ途径和稳定期的ＳａｒＸ—ＭｇｒＡ途径（图３）。尊染性疾病一目的基因耋ｉ船Ｃ；Ｓａｒａ圜・一聃＾Ⅲｌ墨妊＼・一激活＼■ｓａ垤ｓ珊蝴、，窖图３金黄色葡萄球茵ａｇｒ基因转录表达调控的推测模式Ｆｉｇｕｒｅ３ＰｒｏｐｏｓｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｇｒｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｉｎＳ．ａｌｌｌｆｅＵ￥总之，ＳｐＡ的表达调控是由一个非常精细而又相当复杂的系统来实现的。系统中每个成分都发挥自己的功能，相互影响，共同完成对ＳｐＡ表达的调控。望ＳｐＡ是金葡菌的毒力因子之一，在金葡菌感染中发挥重要作用。随着对于ＳｐＡ致病机制研究的不断深入，可针对ＳｐＡ致病的各个环节，寻找在临床控制金葡菌感染的突破口，减少其对人类健康的威胁。４展・４３０．医学研究生学报参考文献：［Ｉ］ＬｏｗｙＦＤ．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｍｌｒｅｎｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＮＥ旧ＪＭｅｄ，１９９８。３３９（８）：５２０－５３２．［２］王秋萍，李泽卿，江满杰，等．功能性鼻内镜术后鼻一鼻窦耐甲氧两林金黄色葡萄球菌感染［Ｊ］．医学研究生学报，２００６，１９（８）：７６１－７６２．［３】卫红齐，乇秋萍．耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与慢性鼻窦炎［】］．医学研究生学报．２００６，１９（１２）：１１２１・１１２４，［４］ＡｒｃｈｅｒＧＬ，ＣｌｉｍｅＭＷ。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓｂａｃｔｅｒｅｍｉａ・ｃｏｎ－ｓｉｄｅｒｔｈｅｆｌｏｎｌ℃ｅ【Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００１，３４４（１）：５５－５６．［５］ＧｒａｉｌｌｅＭ，ＳｔｕｒａＥＡ，ＢｏｓｓｕｓＭ，矗ａ／．ＣｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆａＳｍｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓｐｒｏｔｅｉｎＡｄｏｍａｉｎｃｏｍｐｌｅｘｅｄｗｉｔｈｔｈｅＦａｂｆｒａｇｍｅｎｔｏｆａｈｕｍａｎｌｇＭａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｃｏｇｎｉ・ｔｉｏｎｏｆＢ－ｃｅＨｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃ８ｄｓｃｉＵＳＡ．２０００，９７（１０）：５３９９－５４０４．［６】ＦｏｓｔｅｒＴＪ。Ｉｍｍｕｎｅｅｖａｓｉｏｎｂｙｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＭｉｃｒｏ－ｂｉｏｌ，２００５。３（１２）：９４８＠５８．［７】ＧｉｒａｒｄｉｎＳＥ。ＢｏｎｅｃａＩＧ，ＶｉａｌａＪ，村ａ１．Ｎｏｄ２ｉｓａｇｅｎｅｒａｌ８ｅｎｓｏｒｏｆｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎｔｈｒｏｕｇｈｍｕｒａｍｙｌｄｉｐｅｐｔｉｄｅ（ＭＤＰ）ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｄＣｈｅｍ．２００３，２７８（１１）：８８６９．８８７２．【８］ＷａｔａｎａｂｅＴ，ＫｉｔａｎｉＡ，ＭｕｒｒａｙＰＪ，西ａ／．ＮＯＤ２ｉｓａｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＴｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ２－ｍｅｄｉａｔｅｄＴｈｅｌｐｅｒｔｙｐｅｌｒｅｓｐｏｎ－ｓ∞［ｊ］．Ｎａｔｌｍｍａｎｏｌ，２００４，５（８）：８００－８０８．［９］ＣａｒｙＳ，ＬｅｅＪ，ＷａｇｅｎｋｎｅｃｈｔＲ。ｅｔａ／．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｕｐｅ—ｒａｎｔｉｇｅｎｉｎｄｕｃｅｄｃｌｏｎａｌｄｅｌｅｔｉｏｎｗｉｔｈａｎｏｖｅｌｃｌａｎⅢ・ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄａ．ｖｉａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ：Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙｄｉｓｔａｎｃｅｔｏｃｒｅ—ａｔｅａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒａｃｏｎｓｅｒｖｅｄＶＨｒｅｇｉｏｎｓｕｒｆａｃｅ［Ｊ］．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ，２０００，１６４（９）：４７３０－４７４１．［１０］ＶｉａｕＭ，ＬｏｎｇｏＮＳ，ＬｉｐｓｋｙＰＥ，日ａ／，ＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌｐｒｏｔｅｉｎａｄｅｌｅｔｅｓＢ—ｌａａｎｄｍａｒｇｉｎａｌｚｏｎｅＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ：ａｎｉｍｍｕｎｅｅｖａｓｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊｈｎｎｌｕ—ｎｏｌ，２００５，１７５（１１）：７７１９－７７２７．ＧｏｏｄｙｅａｒＣＳ，ＳｉｌｖｅｒｍａｎＧＪ．ＤｅａｔｈｂｙａＢｃｅｌｌｓｕｐｅｍｎｔｉｇｅｎ：ｉｎｖｉｖｏＶＨ—ｔａｒｇｅｔｅｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｕｐｒａｃｌｏｎａｌＢｃｅｌｌｄｅｌｅｔｉｏｎｂｙａｓｔａｐｈ・ｙｌｏｃｏｃｃａｌｔｏｘｉｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐｅＭｅｄ，２００３。１９７（９）：１１２５・１１３９．【１２］ＰａｃｉｏｒｋｏｗｓｋｉＮ．ＰｏｒｔｅＰ．ＳｈｕｌｔｚＬＤ，ｅｔ面．Ｂ１Ｂｌｙｍｐｈｅｃｙｔｅｓｐｌａｙａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｉｎｈｏｓｔｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔｌｙｍｐｈａｔｉｃｆｉｌａｒｉａｌｐａｒ－ａｓｉｔｅｓ［Ｊ］．ＪＥｘｐ，Ｍｅｄ，２０００，１９１（４）：７３１－７３６．［１３】ＭａｒｔｉｎＦ，ＫｅａｒｎｅｙＦＪ．ＭａｒｇｉｎａｔｇｏｎｅＢｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＩｒａ－ｍｕｎｏｌ，２００２，２（５）：３２３－３３５．［１４］Ｂｅｋｅｒｅｄｊｉａｎ—ＤｉｎｓＩ．ＩｎａｍｕｒａＳ，ＧｉｅｓｅＴ，ｅｔ甜．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ∞ｒｅｕｓｐｒｏｔｅｉｎＡｔｒｉｇｇｅｒｓＴｃｅｌｌ・ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＢｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇＢｃｅｌｌｓｆｏｒＴＬＲ２ｌｉｇａｎｄｓ【Ｊ］．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８（５）：２８０３－２８１２．［１５］ＧｏｍｅｚＭＩ，ＳｅａｇｈｄｈａＭＯ，ＭａｇａｒｇｅｅＭ，矗ａ／．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕ８ＰｒｏｔｅｉｎＡａｃｔｉｖａｔｅｓＴＮＦＲｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｃｏｎｓｅｒｖｅｄＩｇＧｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎｓ【Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ。２００６，２８１（２９）：２０１９０－２０１９６．［１６］ＧｏｍｅｚＭＩ。ＬｅｅＡ．ＲｅｄｄｙＢ。ｅｔａ１．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｎｒｅｕｓｐｒｏ－ｔｅｉｎＡｉｎｄｕｃｅｓａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙａｃｔｉｖａｏｒｉｎｇＴＮＦＲｌ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００４。ｌＯ（８）：８４２－８４８．［１７］ＧｏｍｅｚＭ１。ＳｅａｇｈｄｈａＭｅ，ＰｒｉｎｃｅＡＳ．ｅｔａ１．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕ—万方数据２００９年４月第２２卷ｒｅｕ８ｐｒｏｔｅｉｎＡａｃｔｉｖａｔｅｓＴＡＣＥｔｈｒｏｕｇｈＥＧＦＲ・ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ８ｉ酬ｉｌｌｇ［Ｊ］．ＥＭＢＯＪ，２００７，２６（３）：７０１－７０９．［１８］ＨａｎｌｅｉｂＪ．ＫｏｈｌｅｒＮ，ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＲＢ，ｅｔａ１．ＰｍｔｅｉｎＡｉｓｔｈｅＹｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｏｎＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６（６）：２１４９－２１５６．［１９］ＰａｗａｒＰ，ＳｈｉｎＰＫ，ＭｏｕｓａＳＡ，ｅｔａ／．ＦｌｕｉｄｓｈｅａｒｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｎｒｅｕｓｂｉｎｄｉｎｇｔｏａｃｔｉｖａｔｅｄｐｌａｔｅｌｅｔｓ［Ｊ］．Ｊｌｍｍｕｎｏｌ，２００４，１７３（２）：１２５８・１２６５．［２０］ＭａｓｃａｒｉＬＭ，ＲｏｓｓＪＭ．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ－ｃｏ］］ｌ唱ｅｎｂｉｎｄｉｎｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｉｎｗｈｏｌｅｂｌｏｏｄｂｙｕｓｅｏｆａｃｏｎｆｏｃａｌｍｉｃｒｏａｃｏ－ＰＹｓｈｅａｒ－ａｄｈｅｓｉｏｎａｓｓａｙ［Ｊ］．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２００３，１８８（Ｉ）：９８・１０７．［２１］ＨａｒｔｌｅｉｂＪ，ＫｏｈｌｅｒＮ，ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＲＢ，ｅｔ以ＰｒｏｔｅｉｎＡｉｓｔｈｅｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｏｎＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６（６）：２１４９－２１５６．［２２］ＫｃｅｎｉｇＲＬ，Ｒａｙ几．／ＶｌａｌｅｋｉｓＪ。ｅｌ口１．Ｓｔａｐｈｙｌｏｅｅｏｃｕｓ删ｓＡｇｒＡｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅＲＮＡＩＩＩ—ａｇｒｒｅ则ａｔｏｒｙｒｅｇｌｏｎ［Ｊ］．ＪＢａｃＩｅｒｉｏｌ。２００４，１８６（２２）：７５４９－７５５５．【２３］ＨｕｎｔｚｉｎｇｅｒＥ，ＢｏｉｓｓｅｔＳ，ＳａｖｅａｎｕＣ，ｅｔａ／，Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｌｌ－ｒｅＵＳＲＮＡＩｌｌａｎｄｔｈｅｅｎｄｏｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅｎｌｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｐａｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＥＭＢＯＪ，２００５，２４（４）：８２４－８３５．［２４］ＤｕｎｍａｎＰＭ，ＭｕｒｐｈｙＥ，ＨａｒｌｅｙＳ，ｅｔａ／．ＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＰ啪一ｌｉｎｇ—ｂａｓｅｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓｇｅｎｅｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｔｈｅａｇｒａｎｄ／ｏｒｓａｒＡｌｏｃｉ［Ｊ］．ＪＢａｃｔｅｒｉｏｌ，２００１，１８３（２４）：７３４ｌ－７３５３．［２５］ＳｃｈｍｉｄｔＫＡ，ＭａｎｎａＡＣ，ＣｈｅｕｎｇＡＬ，ｅｔａ１．ＳａｒＴｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｓａｒＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎＳｔａｐｈｙｌｏｃｅｅｅｕｓａｎｒｅｕ￥［Ｊｊ。ＩｎｆｅｃｔＩｍｍｎｎ，２００３，７ｌ（９）：５１３９－５１４８．［２６］Ｓａ＇ｃｄ・ＳａｌｉｍＢ，ＤｕｍａｎＰＭ，ＭｅＡｌｅｅｓｅＦＭ，讲ａ１．Ｇｌｏｂａｌｒｅｇｕｌａ－ｌｉｏｎｏｆＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｎｓｇｅｎｅｓｂｙＲｏｔ［Ｊ］．ＪＢａｅｔｅｒｉｏｌ，２００３，１８５（２）：６１０－６１９．［２７］ＣｈｉｅｎＹ，ＭａｎｎａＡＣ，Ｐｒｏｊ卸ＳＪ，ｅｔａ／．Ｓａｒａ，ａｇｌｏｂａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｏｆｖｉｒｕｌｅｎｃｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｉｎＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ，ｂｉｎｄｓｔｏａｃｏｎ５ｌｅ／＇ｖｅｄｍｏｔｉｆｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｓａｒ－ｄｅｐｏｎｄｅｎｔｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＢｉｄＣｈｅｍ，１９９９，２７４（５２）：３７１６９－３７１７６．［２８］ＦｒｅｅｓＤ。ＳｏｒｅｎｓｅｎＫ。ｌｎｇｒｎｅｒＨ，ｅｔａ／．Ｇｌｏｂａｌｖｉｒｕｌｅｎｃｅｒｅｇｕｌａ－ｔｉｏｎｉｎｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ：ｐｉｎｐｏｉｎｔｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆＣＩｐＰａｎｄＣＩｐＸｉｎｔｈｅｓａｒ／ａｇｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｎｅｔｗｏｒｋ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔｈｎＲｉｎｎ，２００５，７３（１２）：８１００－８１０８．［２９］ＦｏｕｍｉｅｒＢ，ＫｌｉｅｒＡ．ＰｒｏｔｅｉｎＡｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙＤＮＡｓｕｐｅｒｃｏｉｌｉｎｇｗｈｉｃｈｉｓｍｏｄｉｆｉｅｄｂｙｔｈｅＡｄＳ・・ＡｒｌＲｔｗｏ・－ｃｏｍｐｏ－ｎｅｎｔｓｙｓｔｅｍｏｆＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏ－ｂｉｏｌｏｇｙ。２００４，１５０（Ｐｔｌｌ）：３８０７－３８１９．［３０］ＭａｔｓｕｍｏｔｏＹ，ＫａｌｔｏＣ，ＭｏｒｉｓｈｉｔａＤ，ｅｔａ／。ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＥｘｏ－‘ｐｒｏｔｅｉｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｔｈｅＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｎ８ｃｖｆＢＧｅｎｅ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔｌｍｍｕｎ，２００７，７５（４）：１９６４・１９７２．［３１］ＭａｎｎａＡＣ，ＣｈｅｕｎｇＡＬ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳａｒＸ．ａｎｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕ－ｌａｔｅｒｏｆｎｇｒａｎｄｅｘｏｐｒｏｔｅｉｎｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙＭｇｒＡｉｎＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ［Ｊ］．ＪＢａｃｔｅｒｉｏｌ。２００６，１８８（１２）：４２８８－４２９９．（责任编辑：齐名；英文编辑：李幼生）张鑫，等光动力学疗法对小鼠Ｈｅｐｓ肝癌移植瘤微血管及血管内皮生长因子表达的作用（正文见第３７４页）图２ＣＤ３４免疫组化染色ｌｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇｆｏｒＣＤ３４Ｆｉｇｕｒｅ２ａ：对照组微血管密集，呈点、短线样；ｂ：ＰＤＴ后２ｈ。微血管扩张，分布稀疏图３肿瘤细胞ＶＥＧＦ免疫组化染色ｓｔａｉｎｉｎｇＦｉｇｕｒｅ３ｌｍｍｕｎｏｈｉｓｔ∽ｈｅｍｉｃａｌｆｏｒＶＥＧＦｉｎｔｕｍｏｒｃｅｉｌｓａ：对照组呈弱阳性表达；ｂ：ＰＤＴ后６ｈ呈强阳性表达马立强，等ＳｐＡ致病性和基因表达调控的研究进展（正文见第４２８页）图１ＳｐＡ的一个结构域（红色）与Ｖ。３Ｆａｂ（蓝绿色）和Ｆｃ＇ｙ（灰色）交联的晶体图Ｆｉｇｕｒｅ１Ｃｒｏｓｓ—・ｌｉｎｋｉｎｇｏｆＭａｉｎｏｆＳｐＡａ图２ａ超抗原ＳｐＡ诱导Ｔ细胞非依赖性途径诱导Ｂ细胞凋亡的机制Ｖ．３ＦａｂａｎｄＦｃＴｂｙｓｉｎｇｌｅｄｏ—＿Ｆｉｇｕｒｅ２ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｄｅａｔｈｉｎｄｕｃｅｄｂｙＢｃｅｌｌｓｕｐｅｒａｎｌｉｇｅｎ万方数据
