齐鲁药事・Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２０１Ｉ Ｖｏｔ．３０，Ｎｏ．１０ ・６０３・ 抗抑郁药阿戈美拉汀合成综述 赵永娟 ，李金芝 ，朱俊杰 ，吴双俊 ，孟爱红 （１．山东方明药业集团股份有限公司，山东菏泽２７４５００；２．青岛科技大学化工学院， 山东青岛２６６０４２；３．山东理工大学化工学院，山东淄博２５５０００） 摘要：抑郁症的发病率逐年增高，抗抑郁药物的开发和利用也越来越受到国外企业的关注。阿戈关拉汀是 ２００９年刚在欧盟上市的第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。本文介绍了抗 抑郁药的种类，总结了阿戈美拉汀合成路线并简要介绍了其应用前景。 关键词：抗抑郁药；阿戈美拉汀；合成；进展 中图分类号：Ｒ９７１ ．４３文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２０１１）１０—０６０３—０３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ＺＨＡＯ Ｙｏｎｇ￣ｕａｎ ，ＬＩ Ｊｉｎ－ｚｈｉ 。ＺＨＵ Ｊｕｎ－ｊｉｅ ，ＷＵ Ｓｈｕａｎｇ￣ｕｎ ，ＭＥＮＧ Ａｉ—ｈｏｎｇ （ ．Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｆａｎｇｍｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｈｅｚｅ ２７４５００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｑｉｎｇｄａｏ Ｕｎｉｖｅ￣ｉｔｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０４２，Ｃｈｉｎａ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｚｉｂｏ ２５５０００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ，ｆｏｒｅｉｇｎ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｐａｙｉｎｇ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｄｒｕｇ．Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ｗａｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｗｈｉｃｈ ｂｅｌｏｎｇｅｄ ｔｏ Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ，ａｎｄ ａｐｐｅａｒｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｍａｒｋｅｔ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｎｉｏｎ ａｔ ２００９．Ｉｔ ｃａｎ ｔｒｅａｔ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｍｐｒｏｖｅ ｓｌｅｅｐ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｋｅｅｐ ｓｅｘ— ｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ａｎｄ ｂｒｉｅｆｌｙ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ；Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｐｒｏｓｐｅｃｔ １ 引言 抑郁药，是褪黑素受体激动剂和５一Ｈｒｒ２ 受体拮抗剂，在中枢 神经系统有活性，主要用于褪黑激素系统疾病的治疗，也用 于睡眠紊乱、心血管疾病等的治疗。阿戈美拉汀作用机理主 要是同时激动作用于ＭＴ。和ＭＴ：，阻断作用于５一ＨＴ 受体。 对人类ＭＴ。受体和ＭＴ：受体的亲和力分别达到Ｋ ＝６１．５ ｐｍｏｌ・Ｌ～，Ｋ ＝２６８ ｐｍｏｌ・Ｌ～。并且它对人的５一ＨＴ２ｃ受 体有高阻断作用（ＩＣ 。＝２７０ ｎｍｏｌ・Ｌ ），对于５一ＨＴ： 受体 亲和相对比较弱，对于５一ＨＴ 和５一ＨＴ２ 受体亲和作用可 忽略 州。阿戈美拉汀对于毒蕈碱受体、肾上腺素受体、组 胺能神经受体、多巴胺受体均无亲和作用 。因此，本品具 有独特的药理机制，即调节睡眠觉醒周期，可在晚间调节患 者的睡眠结构增进睡眠。在治疗严重的抑郁性障碍患者中， 阿戈美拉汀显示出良好的临床应用效果 。 ２阿戈美拉汀的合成 抑郁症是精神病的一种，表现为情绪异常低落，具有强 烈的自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状…。随着社 会生活节奏的加快，抑郁症的发病率逐渐上升，ＷＨＯ调查结 果显示，全世界抑郁症的发病率为３％～５％，以女性居多，多 发年龄为２０～３０岁和４０～５０岁 Ｊ。 抑郁症的出现可能与脑内去甲肾上腺素和５一羟色胺的 浓度降低有关。随着逐步研制开发出多种新型抗抑郁药，广 泛应用于临床，现有的抗抑郁药：包括单胺氧化酶抑制剂 （ＭＡＯＩｓ）、三环四环等杂环类抗抑郁药（ＴＣＡｓ）、ＳＳＲＩｓ、选择 性ＮＥ再摄取抑制剂（ＮＲＩｓ）、ＮＥ和ＤＡ再摄取抑制剂 （ＮＤＲＩｓ）、ＳＮＲＩｓ、特异性５一ＨＴ能抗抑郁药（ＮａＳＳＡ）、５一 ＨＴ：受体拮抗剂及５一ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＡＲＩｓ）等。抗抑 郁药常见的不良反应有：镇静、激越、心脏毒性、视物模糊、便 秘、尿潴留、心动过速或意识障碍、体位性低血压、身体组织 缺氧、胃肠不适、性功能障碍、体重增加、体重减轻等。其中 ＭＡＯＩｓ的毒副作用较大，现已很少使用。 阿戈美拉汀作为褪黑激素结构类似物的第一个抗抑郁 药，欧盟目前批准该药用于治疗成人抑郁症，是一种新型抗 阿戈美拉汀现处于Ⅲ期多中心临床研究阶段，其主要的 合成路线有两种：以７一甲氧基四氢萘一１一酮为原料合成， 第二种就是以７一甲氧基～１一萘乙醇和苯磺酰氯为原料，本 文对该合成方法作一简要介绍。 ・６０４・ ２．１ 以７一甲氧基四氢萘一１一酮为原料有专利Ｌ９ Ｊ利用７ 一甲氧基四氢萘一１一酮与溴乙酸乙酯经Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应、 硫脱氢芳构化制得（７一甲氧基一１一萘基）乙酸乙酯，再经水 解、酰氯化、氮化、脱水消除、还原、乙酰化制得，反应长达８ 步，收率低于３０％。此法存在以下缺点：步骤多；第一步反应 重现性较差；并且芳构化不完全，皂化得到的混合物难以纯 化，需柱层析存化；氢化压力高，专利中报道压力为３００ ａｒｍ， 在工业化生产中难以实现；成本高，以及收率低，平均总收率 不到３０％。 Ｄ ＣＨＣＯ ＯＨ ＮＨ， 据文献报道７一甲氧基四氢萘一１一酮与氢乙酸反应制 得（７一甲氧基一３，４一二氢一１一萘基）乙腈，然后以甲基丙 烯酸烯丙酯为氢接受体，Ｐｄ／Ｃ为催化剂，在甲苯中回流制得 （７一甲氧基一１一萘基）乙腈，再经还原、乙酰化共４步，反应 制得阿戈美拉汀粗品，总收率约７２％¨ｌ 。唐家邓 等对其 进行了改进，第二步脱氢芳构化反应中，以２，３一二氯一５，６ 一二氰基一１，４一苯醌（ＤＤＱ）为脱氢试剂，室温下于二氯甲 烷中反应制得７一甲氧基一３，４一二氢一１一萘基）乙腈，收率 ９４％；原步骤是将７一甲氧基一３，４一二氢一１一萘基）乙腈氢 化还原成（７一甲氧基一１一萘基）乙胺，再与乙酐反应制得阿 戈美拉汀，将还原和乙酰化合为一锅反应，即在氢化反应中 加入乙酐，生成的（７一甲氧基一ｌ一萘基）乙胺直接酰化生成 产物，改进后的工艺总收率约为７６％。该反应不足之处是仍 需在高压下反应。 蒜ＮＣＣＨ： ＣＯＯＨ∞，Ｊ — ３ Ｃ Ｉ￣２ＣＮ ＡＣ Ｏ／Ｉ＂ＨＦ 周世伟 等首先以７～甲氧基一１一四氢萘酮为原料将 其氰基化制备２一（１，２，３，４一四氢一１一羟基一７一甲氧基萘 一１一基）乙腈，然后芳构化脱氢生成２一（１，２一二氢一１一 羟基一７一甲氧基萘一１一基）乙腈，回流反应脱水生成（７一 甲氧基一１一萘基）乙腈，最后一锅法还原乙酰化生成阿戈美 拉汀，用异丙醚作为结晶溶剂至制备晶体。该发明产品纯度 高，改善了以往用苯作为溶剂的方法，革除了繁琐的过柱纯 齐鲁药事・Ｑｉｌｕ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｆｆａｉｒｓ ２０１１ Ｖｏ１．ｊＯ，Ｎｏ．１０ 胡文浩 等以７一甲氧基一１一四氢萘酮为原料，在正 丁基锂的作用下与乙腈发生反应得到２一（１，２，３，４一四氢一 １一羟基一７一甲氧基萘一１一基）乙腈，然后将其与溶剂混合 或甲苯混合均匀，加入二氯二氰基苯醌，在５０—１５０ ｏＣ下反 应４～２０ ｈ得到化合物（７一甲氧基一１一萘基）乙腈，再将（７ 一甲氧基一１一萘基）乙腈加入氢化铝锂与四氢呋喃的混合 溶液中，在０—６０℃下反应５—２４ ｈ，得到（７一甲氧基一１一 萘基）乙胺；最后将（７一甲氧基一１一萘基）乙胺与三乙胺或 吡啶混合后加入乙酰氯，在０～２５℃下反应１～５ ｈ，即得产 物。该方法收率高，成本低，可控性好，反应后处理简单，环 保，适合工业化生产。 ＣＨ３ 本方法通过两步合成了关键中间体（７一甲氧基一１一萘 基）乙腈，且反应收率高，使用试剂低成本，反应条件比较温 和，在芳构化的反应中，不需要２００℃以上的高温，这就减少 了能源消耗，可控性好，采用ＤＤＱ为芳构化试剂，反应处理 简单，制备过程没有毒性大的有机溶剂与试剂，符合环保要 求，适合工业化生产。 Ｊ—ｃ苏维 等开发出一种新的工业合成方法，该方法 以可再现的方式进行，并且不需要进行繁琐的纯化，可得到 具有能够将其用作药物活性成分所容许的纯度的阿戈美拉 汀。此外，也不需要激烈的条件即可将所得缩合物进行芳构 化，并且可以使用在成本和环保方面符合工业化生产要求的 试剂。但是所用丙烯酸甲酯进行脱氢，不但对环境造成污 染，对人体有极大的危害。 ＨｚｃＮ ｃ ＋ ＣＨ２Ｃ．￣ＮＨ ｏ ２．２以７一甲氧基一１一萘乙醇和苯磺酰氯为原料 以７ ～甲氧基一１一萘乙醇和苯磺酰氯合成７一甲氧基一１一萘乙 基苯磺酸酯时两者的摩尔比１：２—５时更适宜反应。温度控 制在０一一１０℃之间在制备Ｎ－［２一（７一甲氧基一ｌ一萘 基）一乙基］邻苯二甲酰亚胺需在非极性质子溶液中进行，摩 尔比在１：１．１—１．５，温度控制在室温到一１０℃之间适于反 应。 该方法所用原料试剂易得，成本比用７一甲氧基四氢萘 一１一酮为原料低。合成路线短，反应步骤较少，仅需４步， 而且实验过程中没有精馏、柱层析分离等繁琐操作，反应中 没有高温高压等苛刻条件，反应条件温和易控制，所得产品 纯度高，适于工业化生产。 齐鲁药事・Ｑｉｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｆｆａｉｒｓ ２０１Ｉ Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１０ ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，２１（ｓｕｐｐｌ １）：￥３１一￥３５． ・６０５－ ［８］Ｐａｎｄｉ—Ｐｅｒｕｍａｌ ＳＲ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｖ．Ｃａｒｄｉｎａｌｉ ＤＰ，Ｍｏｎｔｉ． ＪＭ．Ｃｏｕｌｄ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ｂｅ ｔｈｅ ｉｄｅａｌ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ．Ｅｘｐｅ￣ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｅｓ，２００６，６（１１）：１５９５—１６０８． ［９］ Ｊｅａｎ Ａ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｈ，Ｓａｉｄ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｅｒｉｖａ— ｔｉｖｅｓ，ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ～３。 Ｈ ｚＮＨｚＨＣＩ，“ 。 ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅｍ：ＥＰ，４４７２８５［Ｐ］．１９９１—０９ —１８． ３阿戈美拉汀具有的优势 ［１０］Ｊｅａｎ—Ｃｌａｕｄｅ Ｓ，Ｉｓａａｃ Ｇ Ｂ，Ｇｉｌｌｅｓ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｆｏｒｍ ｏｆ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ａｓ 疗效好、起效快、同时改善伴随的焦虑症状 ；改善睡 眠：对白天的警觉性无影响 ；不良反应少，调节生物节 律 ；尤其是比较严重的忧郁症，能改善睡眠参数和保持性 功能¨ 。阿戈美拉汀作为抗抑郁药开发，市场竞争小，潜 力巨大。 ４展望 到目前为止，阿戈美拉汀兼具抗抑郁和改善睡眠参数的 功效，既避免了同类品种的竞争，也较以往抗抑郁药更具优 势，故市场前景看好。褪黑素激动剂阿戈美拉汀有睡眠促进 作用，副作用低，与其他药物竞争不仅具有长期安全性，而且 还具有提高睡眠质量的优越性。短期内，无强烈的不良反应 是该类药物的优势所在。 虽然效果比较乐观，但目前已报道的阿戈美拉汀的临床 研究较少，特别是仅有短期试验中的疗效和耐受性观察，没 有药物研发商的一年随访研究数据，还需要进行老年人和１７ 岁以下人群的临床数据研究。 参考文献： ［１］ 郑虎．药物化学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００８：３７． ［２］ 颜文伟．抗抑郁药的药理及临床应用［Ｊ］．中国新药与 临床杂志，１９９８，１７（２）：１０５—１０６． ［３］ 郝伟．精神病学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００２：２． ［４］ Ｂｏｒｉｎ Ｍ，Ｍｏｃａｅｒ Ｅ，Ｐｏｒｓｏｈ Ｒ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ—ｌｉｋｅ ａｅ— ｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓ ２００９８（ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ ｉｎｒｏｄｅｎｔｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅ— ｅｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００４，２９（２）：１２６—１３３． ［５］ Ｃｈａｇｒａｏｕｉ Ａ，Ｐｒｏｔａｉｓ Ｐ，Ｆｉｌｌｏｕｘ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ （２００９８）ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｔｈｅ ｐｅｎｉｌｅ ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅｓ— ｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ５一ＨＴ２ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｗｉｓｔａｒ Ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏ— ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒ１），２００３，１７０（１）：１７—２２． ［６］ Ｍｉｌｌａｎ ＭＪ，Ｇｏｂｅｒｔ Ａ，ｌ￣ｅｕｎｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ａｇｏｎｉｓｔ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ（￥２００９８）ｉｓ ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ５一 ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒｐｔａｍｉｎｅ２ｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｆｒｏｎｔｏｃｏｒｔｉｅａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｅ ａｎｄ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｐａｔｈ ｗａｙｓ．Ｊ Ｐｈａｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００３，３０６（３）：９５４— ９６４． ［７］ Ｒｏｕｉｌｌｏｎ Ｆ．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．１ｎｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏ ｗｅｌｌ ａｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅｓｅ：ＥＰ， １５６４２０２［Ｐ］．２００５—０８—１７． ［１１］唐家邓，岑均达．阿戈美拉汀的合成［Ｊ］．中国医药工业 杂志，２００８，３９（３）：１６１—１６２． ［１２］周世伟，蹇锋．一种Ｎ一［２一（７一甲氧基一１一萘基） 乙基］乙酰胺的制备方法：中国，１０１７５９５９１Ａ［Ｐ］．２０１０ 一Ｏ６—３０． ［１３］胡文浩，徐勤耀，杨刷苹．一种阿戈美拉汀的合成方法： 中国，１０１７９２４００Ａ［Ｐ］．２０１０—０８—０４． ［１４］Ｊ—Ｃ・苏维，Ｉ・冈萨雷斯布兰科，Ｇ・托米诺．阿戈美 拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物：中国， １６８０２８４Ａ［Ｐ］．２００５—１０—２． ［１５］一种Ｎ一［２一（７一甲氧基一１一萘基）乙基］乙酰胺的 制备方法：中国，１０１７５９５９１Ａ［Ｐ］．２０１０—０６—３０． ［１６］Ｌ６ｏ Ｈ，Ｈａｌｅ Ａ，Ｄ＂ｈａｅＢｅｎ Ｈ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ，ａ ｍｅｌａｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５一ＨＴ （２Ｃ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓ— ｏｒｄｅｒ：ａ ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｏｓｅ ｒａｎｇｅ ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００２，１７（５）：２３９—２４７． ［１７］Ｌｅｍｏｉｎｅ Ｐ，Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎａｕｈ Ｃ，Ａｌｖａｒｅｚ Ｅ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ，ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｙｒ，２００７，６８ （１１）：１７２３—１７３２． ［１８］胡茂荣，陈晋东，李乐华，等．阿戈美拉汀：一种新型抗 抑郁药［Ｊ］．中国医药与临床杂志，２００９，２（２）：８１—８５． ［１９］刘英鑫．Ｓｅｒｖｉｅｒ公司新的抗抑郁剂［Ｊ］．国外药讯， ２００２．（１１）：１６—１７． ［２０］景新．阿戈美拉汀对抑郁症有振奋精神的优点［Ｊ］．国 外药讯，２００６，（５）：２０． ［２１］Ｍｏｎｔｅｊｏ ＡＬ，Ｐｒｉｅｔｏ Ｎ，Ｔｅｒｌｅｉｒａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｔｔｅｒ ｓｅｘｕａｌ ａｃ－ ｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ（２５ ａｎｄ ５０ ｍｇ）ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（２０ ｍｇ）ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｍａｌｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｎ ８一 ｗｅｅｋ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ＰＲＳＥＸＤＱ— ＳＡＬＳＥＸ ｓｃａｌｅ．Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ１．２００８，２４（１）：１１１一 】２Ｏ．
