脑缺血—再灌注损伤及其治疗策略

２００７年第２８卷第３期　云南中医中药杂志　５３　脑缺血一再灌注损伤及其治疗策略　孙衍鲲，田野，指导：林青　（云南中医学院，云南昆明６５０２００）　关键词：脑缺血一再灌注损伤；中西医疗法；综述　中图分类号：Ｒ７４３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７－－２３４９（２００７）０３－－００５３－－０３　脑血管疾病是一组严重危害人类健康的疾病，目前已成　为人类致残和死亡的重要原因之一。早期溶栓是治疗急性缺　血性脑卒中最有效的措施，但由于溶栓时间窗（≤３ｈ）的限制，　只有少数（约５　）的病人得益于溶栓治疗。且溶栓后再灌注　引起的颅内出血、脑水肿等严重并发症也限制着溶栓治疗的　推广应用。如何减轻再灌注损伤成为了提高急性缺血性脑卒　中疗效的关键之一［１］。许多临床试验研究也证实脑缺血一再　灌注损伤是脑缺血疾病临床治疗中的关键问题。目前，针对　脑缺血一再灌注损伤机制的研究和治疗已取得很大进展。　脑缺血时，谷氨酸大量释放，过度激活Ｎ一甲基一Ｄ一天　冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体，介导病理性的Ｃａ抖内流，由于ＮＭＤＡ　受体在介导缺血早期神经元损伤中具有关键性作用，以及　ＮＭＤＡ受体各亚单位ｍＲＮＡ几乎只存在于神经元，因此该　受体亚单位的表达与缺血半暗带具有重要关系。再灌注后氧　供应充分可产生大量自由基，引起瀑布式的自由基连锁反应，　加重脑水肿，损伤细胞核内ＤＮＡ，诱发细胞凋亡Ｌ２］。最近的　研究表明，缺氧、复氧期间产生的氧自由基可显著加强内皮细　胞表达细胞间粘附因子（１ＣＡＭ１），脑缺血和再灌注早期也会　产生黏附分子、细胞因子及中性粒细胞聚集等，这些因子是构　成炎症反应的基础，表明急性炎症反应在脑缺血再灌注损伤　中也起着重要作用。因此阻止细胞凋亡和阻断炎症级联反应　可能是改善脑缺血再灌注损伤的理想策略。　１脑缺血半暗带理论　缺血半暗带是指脑组织缺血后电活动消失而跨膜电位存　在和细胞结构保持的区域，认为是缺血核心区以外可以被挽　救的脑组织，随着缺血时间的延长半暗带逐渐变窄，梗塞灶不　断扩大。这些观点主要来自对脑缺血部位血流和代谢以及组　织形态学方面的研究。目前，在局灶性脑缺血损伤机制研究　中，缺血半暗带是焦点。　近年来，许多研究在局灶性脑缺血再灌注动物模型中发　现有“ＤＮＡ梯”图谱。细胞的凋亡是一种主动死亡过程，伴随　基因转录和蛋白质合成，特征性变化是ＤＮＡ的寡核小体间裂　解，在凝胶电泳时呈现特征性的“ＤＮＡ梯”。细胞凋亡的形态　学特点是细胞核染色质固缩，细胞膜发泡，细胞器紧缩，凋亡　小体形成与呈现“ＤＮＡ梯”电泳图谱Ｌ３］。１９９５年ＬＩ等动物实　验阻塞大鼠大脑中动脉（ＭＣＡ）２ｈ，然后在不同的再灌注时间　处死动物，发现细胞凋亡在再灌注３０ｍｉｎ即出现，以２４～４８ｈ　凋亡细胞的数目最多，且可持续数周之久。主要分布于梗死灶　边缘区内层，表明细胞凋亡参与缺血后梗死灶的发展。１９９７　年Ｋｏｇｕｒｅ等［４］称此区域为“半暗带区”。ＨａｋｉｍＬ　也指出“半　暗带区”细胞的死亡方式不是坏死，而是凋亡。　近年来，半暗带理论已成为指导缺血性脑损伤治疗的重　要依据。脑缺血时，谷氨酸大量释放。过度激活Ｎ一甲基一Ｄ　一天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体，介导病理性的Ｃａ２　内流，导致神　经元不可逆的损伤，这一观点已经成为共识。近年来又对大　鼠大脑中动脉闭塞早期基底节区ＮＭＤＡ受体亚单位蛋白　ＮＲ１和ＮＲ２Ａ及ＮＲ２Ｂ的表达进行了研究。ＮＭＤＡ受体是　由ＮＲ１和ＮＲ２（ＮＲ２Ａ～ＮＲ２Ｄ）亚单位构成的功能性异聚体，　其中ＮＲ１是关键性亚单位和必需的成分。ＮＲ１亚单位的蛋白　的改变实质上代表了ＮＭＤＡ受体量的变化，而ＮＲ２参与　ＮＭＤＡ受体的组成并修饰其功能。脑缺血时，主要是ＮＲ１和　ＮＲ２Ａ及ＮＲ２ＢｍＲＮＡ的表达增加，并参与介导神经元的毒　性损害。研究发现缺血侧Ｎ　在大鼠大脑中动脉阻塞　（ＭＣＡ０）后１ｈ表达明显下降，然后表达逐渐增加；ＮＲ２Ａ在　ＭＣＡＯ后ｌｈ为低水平表达，４～６ｈ明显增加；ＮＲ２Ｂ以缺血　后５ｈ表达增加最明显。３种亚单位蛋白的表达水平在一定范　围内随缺血时间延长而增加，这些支持了脑缺血半暗带理论。　研究发现ＮＭＤＡ受体亚单位表达增加显著长于维持大　鼠缺血半暗带所需要的时间，即２ｈ左右。在缺血６ｈ，Ｎ　和　ＮＲ２Ａ及ＮＲ２Ｂ亚单位仍处于高表达状态，表明ＮＭＤＡ受体　介导的神经元毒性损害，在脑缺血半暗带所限定的时间内远　未减弱或停止，与此相反，这种损害仍在继续，可能贯穿于可　逆性或不可逆性损害整个缺血过程。另外，缺血侧基底节区　ＮＲ１亚单位蛋白的表达持续增高，即ＮＭＤＡ受体合成量增　加，表明ＮＲ１亚单位的表达增加在介导持续性脑缺血性神经　元损伤方面具有关键性作用。这些结果从分子生物学水平支　持脑缺血半暗带理论Ｌ６Ｊ。　２自由基损伤　人体内的自由基主要有超氧阴离子（（）２一），羟自由基　（ＯＨ一）、一氧化氮自由基（ＮＯ）、烷自由基、烷氧基和烷过氧　基、脂质过氧化物自由基等。其中（）２一在生物体内广泛存在，　是诱发自由基连锁反应的启动环节，其性质极不稳定，可以不　断生成新的活性氧，是局灶性脑缺血再灌注后脑水肿形成和　细胞凋亡的主要因素。　氧自由基是细胞正常代谢的副产物，在有氧呼吸过程中　从线粒体呼吸链中可渗漏一些还原不完全的氧分子，以致产　生大量的（）２和Ｈ　（）２，其产生来源有中性粒细胞、线粒体、　Ｃａ２　超载。脑缺血时，神经元能表达环氧２２（ｃｙｃｌｏｏｘｙ　ｇｅｎａｓｅ２２，Ｃｏｘ２２）和诱导型一氧化氮（ｉＮＯＳ），激活小胶质细胞　活性氧（ｒｅ２ａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅＳ，ＲＯＳ），Ｒ（）Ｓ以线粒体为靶点　致脑缺血损伤，ＲＯＳ攻击线粒体使细胞色素Ｃ（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｃ，　Ｃｙｔ２Ｃ）从线粒体释放到胞浆中，Ｃｙｔ２Ｃ能激活ｃａｓｐａｓｅ基因，　诱导细胞凋亡ＲＯＳ通过上调ＮＦ２ＪＢ使Ｃｏｘ２２、ｉＮＯＳ、ＣＫｓ等　表达增高［７］。有研究表明，缺氧应激对缺血再灌注的脑内皮　细胞有基因毒性（ｇｅｎｅｔｏｘ２ｉｎ）和细胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｉｎ）的作用，　其表现为染色体畸变、细胞凋亡等［８］　脑缺血时，超氧化物歧　化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓｍｕｔａｓｅ。ＳＯＤ）表达下调，清除ＲＯＳ的能力　下降，ＲＯＳ的生成增多，损伤脑组织，而损伤上调ＳＯＤ基因的　维普资讯 http://www.cqvip.com

５４　表达能明显减轻脑缺血损伤。　云南中医中药杂志　２００７年第２８卷第３期　性反应，已被公认是缺血性脑损伤的重要因素之一［１　。研究　发现，缺血３ｈ及缺血再灌流１ｈ　ＩＬ一１ｐ阳性细胞增多，２４ｈ达　ＤＮＡ是细胞内氧自由基最主要的攻击目标，自由基，主　要是羟自由基，能通过直接和间接的机制损伤ＤＮＡ。另外，　氧自由基的脂质氧化毒性产物可间接损伤ＤＮＡ。最常见的　ＤＮＡ氧化损伤包括ＤＮＡ碱基损伤、单链断裂、双链断裂、　ＤＮＡ间、ＤＮＡ链间及ＤＮＡ与蛋白间的交叉连接。在这些损　伤中，碱基损伤和链的断裂最为常见。目前已经鉴定出多种　ＤＮＡ碱基损伤，包括８２羟基氧化鸟嘌呤、８２羟基氧化腺嘌　高峰，缺血５天仍有较多的阳性细胞表达而再灌流５天阳性　细胞明显减少，在再灌流极早期（１　ｈ）即可出现明显的白细胞　浸润，且其参与的再灌流损伤较单纯缺血损伤出现早且重，说　明ＩＬ一１Ｄ在缺血再灌流损伤中的作用与中性白细胞浸润有　密切关系［”］。　４　ＮＯ损伤　目前研究认为，ＮＯ在脑缺血损伤中具有双重作用。在脑　呤、乙二醇胸腺嘧啶、乙二醇胸苷、ＡＰ位点等等。其他常见的　氧化碱基损伤还包括５２羟基２２ｐ２脱氧胸腺嘧啶（５２ＯＨＣ）和　缺血再灌注过程中，ＮＯ产生在缺血最初几小时内具有有益作　５２羟基脱氧胸腺嘧啶（５２０ＪＵ）等。Ｌａｎ等［９］在脑缺血后数分　钟内检测到ＤＮＡ单链断裂和８２羟基氧化鸟嘌呤的表达。　因为自由基及自由基介导的自由基连锁反应在脑缺血再　灌注中的损害作用，故抗自由基治疗成为近年来研究的焦点。　在离体细胞培养实验和活体脑缺血实验中，抗氧化治疗显示　出明显的保护神经和减轻脑缺血再灌注损伤的作用，如脂质　连接铜锌超氧化物歧化酶（Ｓ０Ｄ１）或ＮＯＳ抑制剂可缩小脑梗　死体积，而且此保护作用还可见于Ｓ０Ｄｌ过度表达的或ＮＯＳ　剔除的转基因鼠。Ｈｕａｎｇ等［１０］通过研究大鼠ＭＣＡＯ模型得　出Ｓ０Ｄｌ过度表达可以削弱ＮＦ２ＪＢ的活性，防止有害基因（如　ｅ２ｍｙｃ）引发的瀑布样改变。但是Ｆｕｊｉｍｕｒａ等用大鼠永久性　脑梗死模型进行研究，发现ＳＯＤ１并不影响脑水肿和脑梗死　体积，Ｓ（）Ｄｌ可能通过减少线粒体Ｃｙｔ２Ｃ的释放宋防止细胞凋　亡的产生，这其中的机制有待于进一步的研究。也有研究表　明，骨形态生成蛋白２６（ＢＭＰ２６）可以通过削弱脑缺血再灌注　中由Ｈ２（）２导致Ｉ　Ｈ的活性，减少缺血导致的ｅａｓｐａｓｅ２３免　疫反应及ｅａｓｐａｓｅ２３酶活性，减少脑缺血皮质中的ＴＵＮＥＬ染　色凋亡细胞数量。　３炎症损伤　近年来，研究表明脑缺血再灌注后继发性神经损伤与炎　症机制有密切关系，在此过程中内皮细胞的损伤，白细胞的浸　润是造成神经元损害的重要原因。周围血中自细胞向缺血区　迁移的主要原因在于血管内皮细胞及白细胞表面的粘附分子　的表达［“］。研究发现，粘附分子１（１ＣＡＭ　１）与白细胞介素１　（　一１）与白细胞的浸润有密切的关系。　ＩＣＡＭ　１是Ｒｔｈｅｌｅｉｎ于１９８６年发现的一种淋巴细胞功能　相关抗原１（ＬＦＡ　１）的配体，克隆号为ＣＤ５４，是一种单链跨膜　糖蛋白，其相对分子质量为９Ｏ×１０３（９０ｋＤ），属免疫球蛋白超　家族。ＩＣＡＭ　１在体内分布较广，包括各种血管内皮细胞、上　皮细胞、成纤维细胞、网状细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞及多　种肿瘤细胞的表面，但在血管内皮细胞表达最强。正常情况　下，ＩＣＡＭ　１可以在内皮细胞有低水平的表达，但在细胞因子　如ＴＮＦＱ、ＩＬｌｐ、ＩＦＮＹ、ＮＦ　ｋＢ等刺激下表达可明显增高。现　代研究发现脑缺血再灌注后２ｈ，脑缺血的坏死周边区的微血　管内皮细胞表达ＩＣＡＭＩ出现增高趋势，并于２４ｈ达到高峰，　脑缺血再灌注８ｈ出现白细胞浸润，且浸润高峰也在２４ｈ，　ＩＣＡＭｌ的表达与白细胞浸润呈正相关。脑缺血再灌注后　ＩＣＡＭＩ可介导白细胞和内皮细胞的粘附，加速白细胞的浸润，　说明ＩＣＡＭＩ是造成脑缺血损伤的重要因素之一。　白细胞介素１（ＩＬ一１）属功能细胞因子，具有两种活性形　式，即ＩＬ一１ｐ、ＩＬ一１Ｑ，是一类重要的免疫活性分子，在脑缺　血再灌流损伤中表达增多，介导缺血早期中枢神经系统的炎　用，对脑细胞起保护作用，而在再灌注期产生的ＮＯ则具有毒　性作用。ＮＯ复杂的双重作用与其自身复杂的生物及理化性　质有关．片受周围环境氧化还原状态的影响，而其合成酶ＮＯＳ　的不同类型是决定其不同作用的关键因素。　ＮＯＳ根据其来源的不同可分为Ｃａ２　依赖性的原生　（ｅＮＯＳ）与非Ｃａ２　依赖性的诱尘型（ｉＮＯＳ）两大类。ｅＮＯＳ在　正常条件下即存在于血管内皮细胞与神经元的细胞中，保证　ＮＯ的基础释放，使脑血管保持正常张力，对脑循环的调节起　着重要作用，故又称为生理型ＮＯＳ；ｉＮＯＳ主要分布在神经胶　质、免疫细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等部位，在生理条　件下ｉＮ０蛋白不存在，无活性表达，只有在病理状态下ｉＮＯＳ　被激活，产生大量ＮＯ，引起细胞毒作用，故又称病理型ＮＯＳ。　缺血早期Ｃａ。　内流，激活Ｃａ。　依赖性ｅＮＯＳ，产生的ＮＯ能维　持脑血流，抑制血小板聚集和粘附等；随着缺血持续和再灌注　进行，受损脑组织内有大量的中性粒细胞和巨嗜细胞浸润，受　损细胞产生的细胞因子都是ｉＮＯＳ的诱导激活剂，此时产生大　量的Ｎｏ具有细胞毒性作用Ｌ１　。　还有研究表明［　］脑缺血后ＮＯＳ可催化Ｌ一２精氨酸合　成ＮＯ，ＮＯ能形成过氧亚硝基和羟自由基，氧化ＤＮＡ；抑制　ＤＮＡ修复酶的作用，激活聚腺苷二磷酸核糖合成酶，使细胞　能量衰竭：下调Ｂｃｌ２２和上调Ｂａｘ，激活半胱天冬酶（ｃａｓｐａｓｅ）；　降低细胞线粒体跨膜电位，导致神经细胞凋亡。　５治疗策略　当前，抗脑缺血后再灌注损伤引起的神经细胞凋亡已成　为脑缺血治疗中的重点，而中医药在此方面表现出独特的作　用。灌注时，细胞凋亡发生机制尚未完全明了，可能与细胞在　受到再灌注刺激后产生大量氧自由基与一氧化氮（Ｎ０）、兴奋　性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）激活和　凋亡相关基因调控有关。近年研究表明，不少中药单体、有效　成分、复方、成药及针灸均有抗神经细胞凋亡的作用［１引。　中医药治疗脑缺血再灌注损伤的作用主要有以下几个方　面：（１）许多中药可改善血液流变性、调节血管内皮功能，从而　起到抗脑缺血再灌注损伤的作用，如活血方；（２）中药可通过提　高缺血再灌注脑组织的抗氧化酶的活性，或抑制脑组织脂质过　氧化损伤起到抗自由基氧化损伤的作用，如人参二醇皂苷；（３）　中药还可通过调节一氧化氮合酶的活性来抑制ＮＯ的过度生　成，如脑络通；（４）中药可促进Ｃａ２　一Ｍ　一　ＴＰ酶的活性，降　低胞内Ｃａ２　超载的程度，保护神经细胞，如川芎嗪；（５）中药可　抑制脑缺血后兴奋性氨基酸过多释放，增强抑制性氨基酸释　放，有利于修复脑缺血引起的氨基酸失调，如银杏内酯。另外　中药对促进细胞内的自身修复能力，预防神经元的损伤，减少　处在半暗带的神经细胞的死亡具有优势。　维普资讯 http://www.cqvip.com

２００７年第２８卷第３期　云南中医中药杂志　５５　・民族医药・　茵陈野葡萄汤治疗病毒性肝炎６０例　何开仁　，岳新茸。　（１．云南省德宏州医疗集团中医医院，云南德宏６７８４００；２．云南省陇川县人民医院，云南陇川６７８７００）　关键词：病毒性肝炎；茵陈野葡萄汤；中医药疗法　力，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高者，加五味子１５ｇ，女贞　中图分类号：Ｒ５１２．６　文献标识码：Ｂ　子３０ｇ，生黄芪３０ｇ。加水１５００ｍｌ，煎至６００ｍｌ，分装为３袋，分　文章编号：１ＯＯ７—２３４９（２００７）０３－－００５５－－０１　３次口服，每次１袋，１日１剂，１５剂为１个疗程。　２疗效标准与治疗结果　急性病毒性肝炎属中医黄疸范畴，为感受湿热病邪，阻滞　幺１疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准》。治愈：黄疸消退，　肝胆，气机受阻，疏泄失常，胆汁外溢所致。以目黄、身黄、小　其他症状消失，检验指标正常；好转：黄疸及其他症状减轻，检验指　便黄为主症，笔者近３年来运用当地景颇族民间验方茵陈野　标好转；未愈：黄疸不退或加深，其他症状及检验指标无改善。　葡萄汤治疗本病６Ｏ例，疗效较好，现报告如下。　２．２治疗结果本组共６Ｏ例，治愈５７例，好转３例。　１资料与方法　３体会　１．１临床资料本组６Ｏ例，女３２例，男２８例；年龄３～４６　祖国医学认为，病毒性肝炎多因感受时邪疫毒所致，机理　岁；病程５￣２４ｄ，平均１１．６ｄ。诊断标准参照国家中医药管理　为湿热浊邪阻滞肝胆，疏泄失常，胆汁不循常道，外溢而发黄。　局１９９４年颁布的《中医病证诊断疗效标准》。中医辨证属肝　治则以清热利湿，利胆退黄为法则。笔者应用的茵陈野葡萄　胆湿热型。　汤，方中茵陈、龙胆草、密蒙花、黄鳝草清热利湿，利胆退黄；野　１．２治疗方法采用茵陈葡萄汤治疗。处方：茵阵２０ｇ，野葡　葡萄藤、四方草，清热利湿，疏肝健脾；板蓝根、贯众清热解毒，　萄藤３０ｇ，板蓝根２０ｇ，贯众２０ｇ，密蒙花２０ｇ，黄鳝草２０ｇ，四方　据现代药理研究报道，对多种病毒有抑制作用，并可增强免疫　草２０ｇ，马鞭草２０ｇ，柴胡１５ｇ，龙胆草１０ｇ，车前草１５ｇ。随症　功能；马鞭草、车前草，清热解毒、利尿退黄；柴胡，疏肝利胆，　加减：发热、身黄、目黄甚者，重用茵陈３０ｇ，加大青叶１５ｇ，连　疏散退热。诸药合用，共奏清利湿热，疏利肝胆，利尿退黄之　翘１５ｇ；腹胀纳呆者加炒麦芽２０ｇ，生山楂３０ｇ；胸胁疼痛者加　效。方证相符，故能奏效。　川楝子１５ｇ，鸡矢藤１５ｇ；大便干结者加大大黄１０ｇ，木通１５ｇ；　（收稿日期：２００６—１２—２Ｏ。）　肝脾肿大者加莪术１５ｇ，锅产藤１５ｇ；黄疸消退后出现神疲乏　中医药防治脑缺血再灌注损伤的研究已经取得了可观的　ｒａｉｃｒｏｎｕｃｌｅｉ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉ￣ＪＮｅｕｒｏｓｄ　Ｒａｓ，２００３，７２：３２７２３３３．　成绩，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，中医药的作　［９］ＬａｎＪ，Ｈｅｎｓｈａｌｌ　ＤＣ，Ｓｉｍｏｎ　ＲＰ．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂａｓｅｍｏ　ｄｉｉｆｃａｔｉｏｎ　用机理更亟需全面研究和阐明。另外需进一步加强临床研究　８２　ｈｙｄｒｏｘｙｌ　２２　ｐ２ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓ　ｉｎ　ｅａｎｄ　ＤｎＡｆ［Ｊ］．ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ　及其与实验研究的联系，以利于中医药在防治脑缺血再灌注　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇｓｅｉｚｕｒｅｓ　ｉｎｄｕｃｅｄｂｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｉｃｋａｉｎｉｃａｃｉｄｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ．　损伤的临床广泛应用。　ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０００，７４：３０２２２３０３０．　［１０１　Ｈｕａｎｇ　ＣＹ，ＦｕｊｉｍｕｒａＭ，ＮｏｓｈｉｔａＮ，ｅｔａＬ　ＳＯＤ　ｌｄｏｗｎ２　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＮＦ２　ｋａｐｐａ　Ｂａｎｄｃ２　Ｍｙｃｅｘｐｒｅｓｓｌｏｎｉｎｍｉｃｅａｆｔｅｒ　ｔｒａｎｓｉｅｎ　参考文献：　ｔｆｏｃａｌｅｅｒｅｂｒａｌｉｓ２　ｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ，２００１，２１：　Ｅ１］蔡洪信．ＩＣＡＭ－－１于脑缺血再灌注损伤研究进展［Ｊ］．中国微循　１６３２１７　３．　环，２００５，９（５）：３６２￣３６５．　［１１］杨倩，朱武生，吴家幂．大鼠脑缺血再灌注模型ＩＣＡＭ　１表达与　［２］富羽弘，杨春晓．脑缺血一再灌注损伤及镁离子的保护作用［Ｊ］．　白细胞浸润关系及亚低温干预治疗的研究［Ｊ］．临床神经病学杂　中国急救学，２０００，２０（９）：５６５￣５６６．　志，２００２，１５（４）：１９６～１９９．　［３］陈怀红．大鼠大脑中动脉闭塞后基底节ＮＲＩ和ＮＲ２Ａ及ＮＲ２Ｂ的　［１２１李岚．ＪＩｌｍｙ嗪对局部脑缺血再灌流模型纹状体内ＩＬ一１Ｂ的影　表达［Ｊ］．浙江大学学报（医学版），２００１，３０．　响［Ｊ］．２００１，９（１）：３６￣３７．　［４］Ｍａｒｔｉｎ　ＳＪ，Ｇｒｅｅｎ　ＤＲ，Ｃｏｔｔｅｒ　ＴＧ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｃｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｄｅａｔｈ：　［１３１屠永华．大鼠局灶脑缺血／再灌流模型中ＩＬ一１１３的表达及作　ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｍａｃｈｉｎｅｒｙ［Ｊ］．Ｔｉｐｓ，　用［Ｊ］．医学综述，１９９８，４（１０）．　１９９４，１９（１）：２６￣３０．　［５］Ｋｏｇｕｒｅ　Ｔ，ＫｏｇｕｒｅＫ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄ　ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｉ　ｅｖｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎ　ｔｈｅ　［Ｉ４］Ｈｕａｎｇ　ＣＹ，ＦｕｊｉｍｕｒａＭ，Ｎｏｓｈｉｔａｎ，ｅｔａ１．ＳＯＤｌｄｏｗｎ２ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＮＦ２ｋａｐｐａ　Ｂａｎｄｃ２　Ｍｙｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｉｃｅ　ａｆｔｅｒ　ｔｒａｎｓｉｅｎ　ｂｒａｉｎ　ｓｕｂｉｅｃｔｅｄ　ｔｏ　ｃｅｒｅｂｒａ　ｌｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９７，４（４）：　ｔｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｉｌｓ２　ｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．Ｃｅｒｅｂ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ，２００１，　１７９～１８３．　２１：１６３２１７３．　［６１吴伟，史继新．脑缺血再灌注损伤后神经元损伤机制及治疗研究　［１５１张会珍，房家毅．电针对ＶＤ大鼠脑微血管内皮细胞一氧化氮合　进展［Ｊ］．中国微循环，２００３，７（６）；３９１￣３９４．　酶表达的影响［Ｊ］．针刺研究，２００５，３０（３）：１５０￣１５３．　［７］Ｃｈａｎ　ＰＨ．Ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｒａｄｉｃａｌｓｉｎ　Ｓｉｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ｄａｍａｇｅｉｎｔｈｅ　ｉｓ　［１６］孟祥磊，万海同．中医药抗脑缺血再灌注损伤实验研究进展［Ｊ］．　２ｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｊｅｅｒｅｂ　Ｂｌｏｏｄ　ＦｌｏｗＭｅｔａｂ，２００１，１：２２１４．　中国中医急症，２００４，１３（４）．　ｒ８］Ｂｒｅｓｇｅｎ　Ｎ，Ｋａｒｌｈｕｂｅｒ　Ｇ，ＫｒｉｚｂａｉＩ，ｅｔａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓ　ｔｒｅｓｓ　ｉｎ　（收稿日期：２００６—１２—１５。）　ｃｕ］ｔｕｒｅｃｅｒｅ　ｂｒａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅｓ　ｃ｝ｌｍ聩－删ｌａｂｅｒｒａｔｉｏｒｍ［Ｊ］，