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重组人粒细胞集落刺激因子在儿童急性髓细胞白血病诱导治疗中的疗效及卫生经济学评价

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,,,现代医药卫生2019年3月第35卷第6期 JModMedHealthMarch2019Vol.35No.6

􀅰807􀅰

􀅰论  著􀅰

重组人粒细胞集落刺激因子在儿童急性髓细胞白血病诱导

治疗中的疗效及卫生经济学评价

(重庆医科大学附属儿童医院血液肿瘤中心,重庆4儿童发育疾病研究教育部1.00014;2.重点实验室,重庆4儿科学重庆市重点实验室,重庆4重庆医科大学附属儿童医院00014;3.00014;4.

252,32,4△

,,,喻金凤1,林光燕3,肖剑文1,高 勇1,

摘 要]在儿童急性髓细胞白血病(诱导缓解治疗中的疗效及其  [ 目的 评价人重组粒细胞集落刺激因子(rhGGCSF)AML)

卫生经济学价值.方法 选取2007年1月至2015年12月重庆医科大学附属儿童医院收治并接受治疗的初诊AML患儿181

,例,根据是否应用r和对照组(比较2组治疗情况及治疗费用等.结果 2组患儿化疗后中性hGGCSF分为治疗组(69例)112例));).2组完全缓解(治疗组粒细胞缺乏期短于对照组,但差异无统计学意义(率分别为8差异0.05P>0.05CR)4.82%和79.71%,

).2组化疗后肺炎及胃肠道感染发生情况比较,,无统计学意义(差异无统计学意义(而对照组败血症发生率P>0.05P>0.05).治疗组平均住院时间长于对照组,高于治疗组,粒细胞缺乏伴发热时间短于治疗组,差异均有统计学意义(差异有统P<0.05));).结论 r计学意义(差异无统计学意义(P<0.052组住院总费用和药品支出费用比较,P>0.05hGGCSF能显著缩短AML患

儿诱导缓解化疗后中性粒细胞减少的时间,但不能缩短发生严重感染的关键期,也不可降低严重感染风险或提高AML患儿CR率,且应用rhGGCSF治疗时的相关卫生经济学指标无明显改善.

:/DOI10.3969.issn.1009G5519.2019.06.003j

()文章编号:1009G5519201906G0807G04

[关键词]重组;髓样,急性; 粒细胞集落刺激因子, 白血病, 卫生经济学

中图法分类号:R733.7文献标识码:A

.治疗组粒细胞减少期短于对照组,粒细胞绝对值(最低值比较,差异无统计学意义(差异有统计学意义(ANC)P>0.05)P<

)财务处,重庆4重庆医科大学附属儿童医院护理部,重庆400014;5.00014

EvaluationofefficacndmedicaleconomicsforrecombinanthumangranuloctecolonGstimulatinyayyg

factorintherafinductionforacutemeloidleukemiainchildhoodpyoy

,,,1,21,2,4△

YUJinenLINGuanan35,XIAOJianwen123,GAOYonfg,gyg(inductionandremissionofchildhoodacutemeloidleukemiaAML)anditshienicandeconomicvalue.Methods 181newliaGyygydgnosedAMLchildrenadmittedtotheChildren′sHositalAffiliatedtoChoninedicalUniversitfromJanuar007toDecemGpgqgMyy2

()()ber2015wereselectedanddividedintotreatmentrou69casesandcontrolrou112casesaccordintowhetherrhGGCSFwasgpgpg

3.Chonineaboratorediatrics,Chonin00014,China;gqgKyLyofPgqg4

4.Deartmentoinance,Children′sHositalAiliatedtoChoninedicalUniversitChonin00014,China;pfFpffgqgMy,gqg45.Deartmentoursinare,Children′sHositalAiliatedtoChoninedicalUniversitChonin00014,China)pfNgCpffgqgMy,gqg4

[](Abstract Obective ToevaluatetheefficacfrecombinanthumangranuloctecolonGstimulatinfactorrhGGCSF)intheyoyygj

(1.BloodTumorCenter,Children′sHositalAiliatedtoChoninedicalUniversitChonin00014,China;pffgqgMy,gqg42.KeaboratorhildDevelomentDiseaseResearchoinistrducation,Chonin00014,China;yLyofCpfMyofEgqg4

,()thanthatinthecontrolrouandthedifferencewasstatisticallinificantP<0.05.Theperiodofgranuloctedeficiencinthegpysgyy

,()treatmentgrouasshorterthanthatinthecontrolroubuttherewasnosinificantdifferenceP>0.05.TheCRratesofthepwgpg

alied.Thetreatmentstatusandtreatmentcostofthetwogrouswerecomared.Results Therewasnosinificantdifferenceinppppg

()ANCbetweenthetwogrousafterchemotheraP>0.05.Thereductionperiodofgranuloctesinthestudrouasshorterppyyygpw

,(twogrouswere84.82%and79.71%resectivelandtherewasnosinificantdifferenceP>0.05).Therewasnosinificantppygg

(),differenceintheincidenceofneumoniaandgastrointestinaltractinfectionbetweenthetwogrousafterchemotheraP>0.05pppy,buttheincidenceofsesisinthecontrolgrouashiherthanthatinthetreamentgrouandthetimeoffeverassociatedwithppwgp

ranuloctedeficiencinthecontrolrouereshorterthanthoseinthetreatmentgrouP<0.05).Theaveraehositalizationgyygpwp(gp

,thetimeofinductionandremissionofneutroeniainchildrenwithAMLafterchemotherabutitcannotshortenthecriticaleriGppyp

,,odofsevereinfectionreducetheriskofsevereinfectionorincreasetheCRrateinchildrenwithAML.MoreoverthereisnosinifiGgcantimrovementintherelevanthienicandeconomicindicatorsofrhGGCSFtreatment.pyg

(),dasinthetreatmentgrouerehiherthanthoseinthecontrolrouP<0.05andtherewasnosinificantdifferenceintotalypwggpg

(hositalizationexensesanddruxenditurebetweenthetwogrousP>0.05).Conclusion RhGGCSFcansinificantlhortenppgeppgys

,:喻金凤(硕士研究生,主要从事儿童血液及肿瘤性疾病研究. △ 通信作者,  作者简介:1994-)EGmailcaoon@163.com.qgyg

).基金项目:重庆市科学技术委员会社会事业与民生保障科技创新专项项目(cstc2016shmsGztzx0042

􀅰808􀅰

,,,现代医药卫生2019年3月第35卷第6期 JModMedHealthMarch2019Vol.35No.6

[],;,,;Keords GranuloctecolonGstimulatinactorrecombinant Leukemiameloidacute Healtheconomicsyygfyyw

是一组临床表现及预  急性髓细胞白血病(AML)

后存在明显异质性的恶性克隆性血液病,占儿童期白

[]血病的15%~20%1.随着年龄增加,AML发病率]2

.大剂量化疗是儿童AML最重呈逐渐增加的趋势[

1.2 方法 AML患儿均按照儿童急性髓细胞白血

[]

病诊疗建议进行危险程度分组并接受ADE方案6诱

/(􀅰d),导治疗:阿糖胞苷2分2次皮下注00mmg2

/(􀅰d),射,第1~7天;柔红霉素4静脉注射,0mmg2

/(􀅰d),第1~3天;足叶乙甙1静脉滴注,第00mmg

(尤其是中性粒细胞显著降低.AML患儿容易WBC)

3]

.粒细胞集落刺合并感染,严重时可导致患儿死亡[激因子(是机体重要的造血因子,可促进GGCSF)粒系祖细胞增殖、分化及成熟,并刺激中性粒细胞释

要的治疗手段,其所致严重骨髓抑制常常引起白细胞

每隔1~2d复查血常规.治5~7天.化疗结束后,

/(),疗组:皮下注射,rhGGCSF剂量为5~8μkgg􀅰d

连续2~3次出现AN10L-1时开始使用,C≥0.5×

每天1次,中性粒细胞绝对值(小于0.ANC)5×

放于外周血[4G5

].研究认为,GGCSF可缩短化疗后中

性粒细胞降低的时间,从而减少感染发生机会,降低

治疗相关病死率[6]

人GGCSF(rhGGGCCSSF.基目前临床上使用的因的大肠埃希菌制GG得CS,F主要

是由植入人G即重组L患儿常规使用是否可以显著缩短中性粒细胞缺

F)[4

].但rhGGCSF价格较高,

而且乏期和降低感染相关病死率等也存在一定争议[6]

本研究回顾性分析rhGGCSF在儿童AML诱导治疗

.中的作用及卫生经济学价值,现报道如下.

 资料与方法

.1 一般资料大学附属 选取儿童2医00院7年收1月至治并接20受15年治疗1的2月重庆医科初诊L患儿181例,并根据rhGGCSF使用情况分组,化疗后骨髓抑制并接受rhGGCSF治疗的患儿,化疗后出现骨髓抑制但未接受12例为对照组.纳入标准:rhGGC69例为治疗组态学、免疫分型、细胞及分子遗传学确诊1)

[7

骨S]小于,髓F治疗的患儿1(经细胞形]初诊年龄并出现化疗18岁;(后2)骨接受髓抑D制AE.(3排+除7标+3准)

:方案[5

诱导治疗(细胞白血病(急性早血病、骨髓异常增生综合征相关白血病等APL);(2)

继发性AML,1如)治;(因素(经济、社会或家庭因素等)未能完成化疗和3疗)相幼非疾病关粒白(或)(放弃治疗.治疗组中男644例,女25例,

平均年龄09

.3L3-±13.85)岁,初诊WBC计数(女4745.53±平69均.52年)×

龄09

.1L9-±13...28对4照组组患儿在初诊年龄初诊中男W6B4例,C计数(、性别构成548例,()岁,.43±、93.47)×

等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05W性.见表1.

),具有可比BC计数表1  2组一般资料比较

组别n年龄性别

(x±s,岁)(男/女,n/n)(x±sW,B×C计数

109L-1)

对照组17治疗组

61926..1393±±33..8845

644/4/42855445..4533±±9639..4572

0.17

0.404

0.784

  注:-表示无数据

109L-1时停药.

患儿化疗结束后全缓解(21~28d行骨髓检查,

白血病完状和体征CR,骨髓)定义为增生:活临床无白血病细胞浸润所致的症跃或明显活跃,且白血病细胞

水平小于道及深部真菌5%[8]

感.染严,以重及感导染致包患括:儿败入血住症抢、肺救炎室、、胃呼肠

机通气或死亡的其他感染[

]9

.粒细胞缺乏定义为1A.N5C×<0109

.5L×1-1;0ANL-1C从,粒最细低胞值减恢少复定至义大为于A或N等C<

于0别定义为粒.5×109L-1和大于或等于细胞缺乏期和粒1.细5×胞1减09少L-1所需时间分

期[

]缺乏伴发热(粒缺伴发热)时间定义为粒细.胞粒缺细乏胞期

患儿发热时间[9]

疗药物因素导致.的治疗相关病死率患儿死亡,包括感(T染R、M出)

是指因化血及器官

衰竭等所致死亡[

10]

收集化疗后应AN.资C最低值及恢复时间、

感染情况及预后等治疗反料,住院时间、治疗费用及构成比等卫生经济学资料并进行分析.

1.3 统计学处理 采用处理,计量资料以x±s或中位数表示SPSS19.0软件进行统计学,

组间比较采用检验,

计数资料以例数或百分比表示,组间比较采用χ2

检验,P<0.05为差异有统计学意义.2 结  果

2.1 2组治疗情况比较值比较,差异无统计学意义 2组患儿化疗后(P>0.05胞减少期短于对照组,差异有统计学意义).(治疗组ANC最低P<0.0粒5细治疗组粒细胞缺乏期短于对照组,但差异无统计学意)

;义(P>0.05

)表.2见表  22组治疗情况比较.(x±s)组别nA(×N1C最低值

粒细胞缺乏期

粒细胞减少期

09L-1)

(d)(d)对照组11治疗组

62900..0074±±00..1045108..3963±±65..3768139..9725±±75..6209P-

0.561

0.082

0.004

  注:-表示无数据

2.2 2组化疗后感染情况比较 对照组和治疗组CR

AM11AM11tP,,,现代医药卫生2019年3月第35卷第6期 JModMedHealthMarch2019Vol.35No.6

􀅰809􀅰

//,率分别为8和7差异4.82%(95112)9.71%(5569).2组T无统计学意义(化疗后P>0.05)RM均为0,

均有各种感染发生.2组化疗后肺炎及胃肠道感染发,生情况比较,差异无统计学意义(而对照组P>0.05)败血症发生率高于治疗组,粒缺伴发热时间短于治疗).见表3.组,差异均有统计学意义(P<0.05

表3  2组化疗后感染发生情况比较

肺炎[(]n%)

败血症[(]n%)

胃肠道感染[(]n%)

组别对照组治疗组

容易合并感染,粒细胞缺乏伴感染是AML患儿化疗时最为常见的并发症和最重要的治疗相关死亡原

14]

.AML患儿接受化疗后的粒细胞缺乏期越长,因[

继发感染的机会就越高,患儿T且延RM也随之增加,

]15

.本研究结果显长了住院时间和增加了治疗费用[

示,差异无统计学2组患儿化疗后ANC最低值比较,),意义(提示在使用rP>0.05hGGCSF前骨髓抑制程度相当,具有可比性.

rhGGCSF与天然GGCSF的氨基酸序列和生物活

性相同,可以作用于骨髓的粒系祖细胞,具有促进粒系祖细胞增殖及向中性粒细胞分化,加快成熟粒细胞n粒缺伴发热(,)x±sd

()8()2()11126558.04071.43219.644.79±9.25()3()1()1693855.07855.07420.297.83±7.05-

0.746

0.031

0.893

0.002

  注:-表示无数据

(.3 卫生经济学评价34元,2.血液制品支出29.356±)元0.,9其7中)d(81药,品治 261支疗.1出总组6±(2312费患儿用平493.5为均94.0)6(住院时间为

5元±55.133治疗组平332.7.919±)均住院时间长于对照组,差异有统计学意义(P<

无统计学.05);2组治疗总费用和药品支出费用比较意义(11.92P>0.05只.见表).,

治疗组差异均rhGGCSF平均用量为表4  卫生经济学评价4.

(x±s)组别住院时间(d

)治疗总费用(元)

药品支出费用(元)

对照组3327..9972±±01..99815572721132..0000±±33014352治疗组

4..0000

202193079..0000±±11879180..0000

0.0124

0.22730.3103

  AM 讨  论

、贫血、L是儿童期白血病的常见类型,

临床上以发热出血、感染及浸润为特点,其血常规一般表

现WBC增加、

血红蛋白及血小板减少[6

]是治疗儿童AML的最有效和最主要的方法.目,前其标准化疗诱导化疗方案为方案[11]

.无论是哪种诱导缓解治疗方案DAE方案,成人则多采用,其共同的特

DA(3+7)点都是治疗时间短而化疗强度大,几乎所有患儿化疗后均会出现不同程度骨髓抑制,骨髓抑制最重要的指标WBC、及血小[

板)现化疗后骨髓抑制和ANC.降减少本研究中所有患低伴有不同程度的血细胞(红细胞,其中,ANC减.

儿少均是

12]

出中性粒细胞是人类天然免疫的重要组成部分,各

种原因导致的患儿中性粒细胞减少,尤其是中性粒细

胞缺乏,均容易继发各种感染[

13]

在肿瘤因素所致的继发性免疫功能低下.AML患儿本身存,而各种化疗药物除对白血病细胞本身产生杀伤作用外,也可累及正常造血细胞,导致正常造血细胞分化及增殖过程受到抑制,最终导致不同程度的粒细胞减少,甚至粒细

胞缺乏[14]

.研究表明,粒细胞减少尤其是粒细胞缺乏

向外周释放并加强中性粒细胞的趋化及吞噬功能的作用,其是目前临床上治疗各种化疗后粒细胞减少和粒细胞缺乏最常用的药物[4]

如本研究中治疗组rhGGCSF.平均用量约为但rhGGCSF费用较高,

可,增加了患儿家属和12只,能增加治疗费用尤其是药品支出社会的经济负担.rhGGCSF使用时需要每天皮下注射胞缺乏期时1~2次,不仅增加了患儿痛苦,而且患儿处于粒细,即使积极消毒处理,皮下注射时仍可增加局部感染机会,甚至引起感染扩散.AML患儿克隆性肿瘤细胞均系髓细胞来源,肿瘤细胞及正常细胞表面均存在GGCSF受体,理论上该药物可能促进肿瘤细胞

rhGGCSF在刺激正常细胞增殖及分化的同时,生长并增加AML复发概率[6]

疗后是否应该使用本研究采用国r内hG外GC目SF仍存在一定争议.因此,AML患儿化

.前最常用的诱导缓解化疗

方案治疗儿童而言,对照组未AM用Lr,h相对于使用GGCSF,

其粒rh细GG胞CS减F少的治疗组期较长C(PSF<0.05能促进),这与文献AML诱导[16缓G1解7]治报道相一致疗后粒细胞,提示恢复r.hG同G

时,本研究结果显示,差异无统计学意义(P>2组患儿粒细胞缺乏期比较,0.05染发生率与对照组相比,)差;治疗组胃肠道和肺部感异无统计学意义(0.05).提示rhGGCSFP>并不能明显缩短化疗后最容易继发感染的粒细胞缺乏阶段的时间.,即使皮肤无破损也容AM易发L患儿化疗后粒细胞缺乏生感染,而hGGCSF使用时需每天皮下注射,即使医护人员严格进行皮肤局部消毒,仍然可能因粒细胞缺乏导致局部甚至血液感染的机会增加.本研究结果显示,治疗组患儿粒缺伴发热时间显著长于对照组,与以上推测相符.AML患儿化疗1个疗程后,>0.052组CR率比较,差异无统计学意义(P著提高从卫生经济学指标来看AML患儿CR率.

),提示rhGGCSF并不能显,和药品支出费用并无显著差异2组患儿的治疗总费用,因此使用不能显著降低治疗组AM患儿L患儿治疗费用,尤其是药品支出rhGGCSF并的费用;平均住院时间明显长于对照组,

考虑可能与败血症发生率较高、粒缺伴发热时间较长P2220Pr3􀅰810􀅰

,,,现代医药卫生2019年3月第35卷第6期 JModMedHealthMarch2019Vol.35No.6

[]VA,7RDIMANJW,THIELEJARBERDA,etal.The2008reviG

有关.因此,使用rhGGCSF也不能缩短患儿住院时间,增加病床周转率.

综上所述,rhGGCSF能显著缩短AML患儿诱导

sionoftheWorldHealthOranization(WHO)classificationofg[],():chanesJ.Blood2009,1145937G951.g社,1991:131G134.

:meloidneolasmsandacuteleukemiarationaleandimortantypp

缓解化疗后中性粒细胞减少的时间,但不能缩短发生严重感染的关键期即粒细胞缺乏期的时间,也不能明显降低严重感染风险或提高AML患儿C而从R率;卫生经济学指标来看,AML患儿平均治疗费用及住院时间等指标也并未得到明显改善.因此,增强医院整体管理能力,提高医疗护理水平,通过减少交叉感染及使用层流病房等方法降低院内感染发生率等措施,可能对降低AML患儿化疗后感染风险更为重

]18

.本研究尚存在较多不足之处:要[AML患儿总体样本量较小且为单中心研究;未纳入继发性AML等特殊类型患儿,如骨髓异常增生综合征相关白血病等对化疗特别敏感、容易发生化疗后骨髓抑制的病例;化疗药物剂量尤其是阿糖胞苷剂量较小,缺乏对大剂量化疗甚至异基因造血干细胞移植条件下rhGGCSF作用的比较.因此,如何在AML患儿中规范、安全地应用r尚需要开展进一步研究.hGGCSF,

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