临床肿瘤学杂志２０１４年４月第１９卷第４期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｖ，Ａｐｒ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．４ ・３７５・ Ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ细胞及其抗肿瘤研究的进展 １５００４０ 哈尔滨 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科 苏 丹，王东亮 综述，张艳桥 审校 【摘要】Ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ（ ８）Ｔ细胞表达Ｖ３，９Ｖ８２ Ｔ细胞受体，占外周血Ｔ淋巴细胞的２％一５％左右，主要分布于黏膜相 关淋巴组织，是Ｔ细胞的亚群之一。其免疫作用介于固有免疫和适应性免疫之间，为主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）非性 细胞，具有一定的非特异性杀伤肿瘤细胞的作用，并且具有广泛的抗瘤谱。许多研究证实 ８ Ｔ细胞参与了机体免疫防御系 统的第一道防线，未来以 ８ Ｔ细胞为基础的细胞免疫疗法，将会成为肿瘤免疫治疗的新战略。本文将对 ８ Ｔ细胞的抗肿瘤 作用机制及其临床应用作一综述。 【关键词】 ８ Ｔ细胞；免疫治疗；肿瘤 中图分类号：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－０４６０（２０１４）０４－０３７５－０４ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ＳＵ Ｄａｎ，ＷＡＮＧ Ｄｏｎｇｌｉａｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｙａｎｑｉａｏ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈａｒｂｉｎ １５００４０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ Ｙａｎｑｉａｏ．Ｅ—ｍａｉｌ：ｙａｎｑｉａｏｚｈａｎｇ＠ｅ船．ｈｒｂｍｕ．ｅｄｕ．ｃａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ（ ８）Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｍｉｎｏｒ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（２％一５％ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ）ｔｈａｔ ｅｘ— ｐｒｅｓｓ Ｖ￣９Ｖ８２ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｍａｉｎｌｙ ｄｉｓｔｉｒｂｕｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍｕｃｏｓａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅ，ａｒｅ ｎｏｎ—ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍ－ ｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＨＣ），ｃａｎ ｋｉｌｌ ｖａｉｒｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍａｎｙ ｄａｔａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｔｈａｔ ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｅｎｓｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ，ａｄｏｐｔｉｖｅ ６ Ｔ ｃｅｌｌｓ—ｂａｓｅｄ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｌｌ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｎｅｗ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ，ｗｅ ｐｒｏｖｉｄｅ ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】 Ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ；Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｕｍｏｒ 根据Ｔ细胞抗原受体（Ｔ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）类型 的不同，我们可将Ｔ细胞分为０【Ｂ Ｔ细胞和 ８ Ｔ细胞。人类 外周血中大多数Ｔ细胞为０【Ｂ Ｔ细胞， ８ Ｔ细胞仅占外周血 的２％～５％，并且在组织中亦不常见 Ｊ。 ８ Ｔ细胞是指细胞 过ＮＫＧ２Ｄ受体直接识别并杀伤靶细胞，是抵御消化道、呼吸 道和食管等黏膜相关淋巴组织恶性病变的第一道防线。 １．２ Ｖｙ９Ｖ８２ Ｔ细胞Ｖｙ９Ｖ８２ Ｔ细胞是表达ＴＣＲ可变区 Ｖｙ９和Ｖ８２的细胞亚群，称为Ｖｙ９Ｖ８２ Ｔ细胞，占外周血 ８ Ｔ 细胞的大多数，它是唯一在人类和灵长类动物中能够直接通 的ＴＣＲ由 链和８链构成的Ｔ细胞，是Ｂｒｅｎｎｅｒ等于１９８６年 在应用ＴＣＲ的 基因序列编码肽段所制备的抗体中首先发 现的。 ８ Ｔ细胞在机体固有免疫和适应性免疫中起桥梁作 用 。最近 ８ Ｔ细胞由于其对于血液和上皮来源的肿瘤细 过细胞溶解、分泌细胞因子、调节免疫细胞等来参与免疫反 应的 ８ Ｔ细胞，将会成为生物治疗研究的重点。 胞具有主要组织相容性复合体（ｍａｊｏｒ ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎ— ｐｌｅｘ，ＭＨＣ）非性细胞毒性作用引起了广泛关注 。 ２ ８ Ｔ细胞的生物学活性 ２．１ 增殖活性Ｄｉｅｌｉ等 发现转移性前列腺癌患者接受唑 １ ８ Ｔ细胞的主要亚群 人们根据＾Ｙ８ Ｔ细胞表达的Ｖ＾ｙ和Ｖ８功能区的不同而将 其分为两个主要亚群： １．１ Ｖ １ Ｔ细胞Ｖ＾ｙｌ Ｔ细胞是表达ＴＣＲ可变区Ｖ．ｙ１的细 胞亚群，主要存在于黏膜相关淋巴组织和上皮组织中，可通 １ １５００４０黑龙江省肿瘤生物治疗中心 来膦酸和ＩＬ．２治疗后，其外周血中 ８ Ｔ细胞数目明显增多， 疗效显著。Ｓａｌｏｔ等 研究表明提取进展期肾细胞癌患者的 外周血单个核细胞（ｐｅｉｒｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ， ＰＢＭＣ），体外培养扩增后检测发现其总细胞数扩增近乎１０ 倍， Ｔ细胞扩增１０００倍，而相应 ８ Ｔ细胞最终纯度可达 ７０％以上。而Ｄｏｋｏｕｈａｋｉ等 研究也发现在 ８ Ｔ细胞培养 ２ 通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｑｉａｏｚｈａｎｇ＠ｅｍｓ．ｈｒｂｍｕ．ｅｄｕ．ａｎ 临床肿瘤学杂志２０１４年４月第１９卷第４期高治疗效果。 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏ￣，Ａｖｒ．２０１４．Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．４ ・３７７・ 患者，结果显示 Ｔ细胞可以有效延长患者肿瘤倍增时间， 肿瘤体积亦明显缩小；虽然患者的不良反应≥３级，包括淋 巴细胞减少、低血钠、低血钾、转氨酶升高、血肌酐升高等，但 很快恢复到正常水平，病情有显著改善。提示 ８ Ｔ细胞应 用于临床治疗具有一定的安全性。这些研究结果均表明 ８ Ｔ细胞过继免疫治疗能够明显提高肿瘤患者的免疫功能，改 ５ ８ Ｔ细胞的临床应用 为安全推广自体 ８ Ｔ细胞过继免疫治疗，必须采用自 体血清或无血清培养基的培养方法来培养 ８ Ｔ细胞，以减 少患者的感染机会。 ８ Ｔ细胞的过继免疫治疗已经广泛应 用于临床研究 。Ｒｉｂｏｔ等 研究发现用ＩＬ—ｌ７诱导产生 的ＩＬ－１７ Ｖ￣／９Ｖ５２ Ｔ细胞在抗肿瘤反应中发挥重要的免疫效 应。此外，Ｓａｋａｍｏｔｏ等 曾选取１５例非小细胞肺癌患者进 行临床试验，用唑来膦酸和ＩＬ一２诱导的ＰＢＭＣ来获得＾ｙ８ Ｔ 细胞，体外扩增后连续６次回输患者体内，随访监测中位无 进展生存期为１２６天，中位总生存期为５８９天，其中有６例患 善临床症状，延长生存期。而且现有研究表明，唑来膦酸活 化的 ８ Ｔ细胞能有效刺激 ８Ｔ细胞，且已经授权，已广泛应 用于临床研究（表１）。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等 研究认为，以 ８ Ｔ细 胞为基础的免疫治疗对于晚期肾癌是一种临床有效并且安 全的治疗方法，患者体内循环 ８ Ｔ细胞的比例将会成为一 个良好的预后指标。＾Ｙ８ Ｔ细胞特别适合与其他治疗方法联 者在回输后４周仍保持疾病稳定（ＳＤ），且无因回输 ８ Ｔ细 胞引起的死亡病例；但发生了２例３级不良事件，一个为细 菌性肺炎，一个为放射性肺炎，且均无显著证据表明不良事 件的发生与 ８ Ｔ细胞输注相关。Ｂｅｎｎｏｕｎａ等 研究表明 肾细胞癌患者应用 ８ Ｔ细胞治疗后，与对照组相比肿瘤体 积明显缩小，毒副反应轻微，生存期也有所延长，治疗效果显 著。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等 研究应用 ８ Ｔ细胞治疗晚期肾细胞癌 合应用，主要是因为其具有强大的抗肿瘤细胞毒性及其在体 外相对容易传代的能力 。 ８ Ｔ细胞在肿瘤免疫中起重要 作用，将可能成为一种前景广阔的治疗新手段。 ８ Ｔ细胞扩 增的可靠性、方法的可重复性、来自肿瘤患者自身外周血中 ［『Ｌ 的 ８ Ｔ细胞的体外成功活化及回输，均证明 ８ Ｔ细胞的抗 １ ］ ２ ］ 肿瘤治疗是安全的，且具有可实施性。 表１＾ｙ６ Ｔ细胞抗肿瘤治疗的临床研究 ６展望 参考文献 Ａｃｕｔｏ ０，Ｈｕｓｓｅｙ ＲＥ，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒ：ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｉｎ ｏｎｔｏｇｅｎｙ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａ 综上所述， ６ Ｔ细胞的扩增与培养，方法简单且扩增倍 数高，其抑瘤杀瘤作用不仅在基础研究中得到多次证实，并 且已经逐步应用到临床。为了更好地将 ６ Ｔ细胞应用于临 ａｎｄ ｂ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｏｎ ＩＬ－２ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｌｏｎｅｓ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ，１９８３，３４（３）：７１７—７２６． Ｂｏｒｎ ＷＫ，Ｒｅａｒｄｏｎ ＣＬ，Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＲＬ．Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｈａ 床，使机体能更好的对抗肿瘤，我们需要进一步研究．ｙ８ Ｔ细 胞在抗肿瘤中的作用，优化 ８ Ｔ细胞的治疗策略，并进行大 规模的临床研究，为 ８ Ｔ细胞在以后的临床应用中提供重 要的依据。 ８ Ｔ细胞要成为新一代肿瘤过继免疫治疗主力 军，尽管研究前景广阔，但仍存在很多问题需要深入的探索 和研究：（１）过继免疫治疗的方案细节有待优化，以便建立 统一的治疗方案，如单次回输细胞的数量、回输间隔及ＩＬ．２ 补充剂量等；（２）寻找以 ８ Ｔ细胞过继免疫治疗为基础，并 与其他治疗方法联合应用的最佳方案，提高对肿瘤的杀伤 力，发挥最佳效能；（３）观察细胞回输的安全性问题，进一步 研究在更高剂量的情况下是否会出现不良反应；（４）寻找 ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１８ （１）：３１—３８． Ｂｒａｚａ ＭＳ，Ｋｌｅｉｎ Ｂ．Ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｕｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｖ－ｙ９Ｖ８２ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ：ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｂｅｄｓｉｄｅ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０１３，１６０（２）：１２３—１３２． Ｄｉｅｌｉ Ｆ，Ｖｅｒｍｉｊｌｅｒｔ Ｄ，Ｆｕｌｆａｒｏ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｏｔ－ ｍｏｎｅ—ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，６７（１５）： ７４５０－７４５７． Ｓａｌｏｔ Ｓ，Ｌａｐｌａｃｅ Ｃ，Ｓａｉａｇｈ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆｇａｍ— Ｔ细胞表面其他信号通路，并探寻其与 ８ Ｔ细胞体外扩增及 活性的关系，为进行大规模临床研究提供重要的方法，以此 来推动 ８ Ｔ细胞在肿瘤免疫治疗中的进展。 ｍａ ９ ｄｅｈａ ２ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｅｙｔｅｓ：Ｉｎｎａｃｅｌｌ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｄｕｃｔ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００７，３２６（１）：６３—７５． Ｄｏｋｏｕｈａｋｉ Ｐ，Ｈａｎ Ｍ，Ｊｏｅ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ・３７８・ 临床肿瘤学杂志２０１４年４月第１９卷第４期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｒ．２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．４ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２０１０，２９７（１）：１２６—１３６． ［７］ Ｂｒａｎｄｅｓ Ｍ，Ｗｉｌｌｉｍａｎｎ Ｋ，Ｍｏｓｅｒ Ｂ．Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ—ｐｒｅｓｅｎ— ｒａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ Ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５， ３０９（５７３２）：２６４－２６８． ［８］ Ｌｉｕ Ｚ，Ｅｌｔｏｕｍ ＩＥ，Ｇｕｏ Ｂ，ｅｔ ａｌ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｄｅｍｏｎ— ｓｔｒａｔｅｄ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００８，ｌ８Ｏ（９）：６０４４—６０５３． ［９］ Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｍ，Ｎａｋａｊｉｍａ Ｊ，Ｍｕｒａｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ－ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ— ｅｘｐａｎｄｅｄ ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ ｊ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１１，３４（２）：２０２—２１１． ［１Ｏ］ Ｍｅｒａｖｉｇｌｉａ Ｓ，Ｅｂｅｒｌ Ｍ，Ｖｅｒｍｉｊｌｅｎ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｇａｍｍａ９Ｖｄｅｈａ２ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ ａｎｄ ｌｏｗ．．ｄｏｓｅ ｉｎｔｅｒ－． １ｅｕｋｉｎ－２ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１６１（２）：２９０－２９７． Ｎａｋａｊｉｍａ Ｊ，Ｍｕｒａｋａｗａ Ｔ，Ｆｕｋａｍｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ，２０１０，３７（５）：１１９１—１１９７． ［１２］ Ｌｅｅ ＡＪ，Ｋｉｍ ＳＧ，Ｃｈａｅ ＨＤ，ｅｔ ａ１．Ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｒｅ ｉｎ— ｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，２０１２，４１３（１９）：１４９５－１４９９． ［１３］ Ｌａｎｇ ＪＭ，Ｋａｉｋｏｂａｄ ＭＲ，Ｗａｌｌａｃｅ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｌｏｔ ｔｉｒａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｋｉｎ－２ ａｎｄ ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ａｕｇｍｅｎｔ＾ｙ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｌｍｍｕｎｏｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１１，６０（１０）：１４４７—１４６０． ［１４］ Ｇｅｒｔｎｅｒ－Ｄａｒｄｅｎｎｅ Ｊ，Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ Ｒ，Ｍａｍｅｓｓｉｅｒ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ Ｖ＇，／９Ｖ８２ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ａｎｄ ｋｉｌｌ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕ— ｋｅｍｉｃ ｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８（９）：４７０１—４７０８． ［１５］ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｙａｇｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ａｎｄ ａｎｔｉ— ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｇａｎｌｍａ—ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｉｌｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００７，５６（４）：４６９－４７６． ［１６］ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｙａｇｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇａｍｍａ／ｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏ－ ｖｉｄｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｈｎ－ ｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００１，５０（３）：１１５—１２４． ［１７］ Ｚｈｅｎｇ ＢＪ，Ｎｇ ＳＰ，Ｃｈｕａ ＤＴ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ—ｃｅｌｌ ｄｅｆｉｃｉｔ ｉｎ ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９９ （２）：２１３－２１７． ［１８］ Ａｒｇｅｎｔａｔｉ Ｋ，Ｒｅ Ｆ，Ｓｅｒｒｅｓｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｉｍ— ｐａｉｒｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｇａｍｍａ ｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｎｍｔｏｌ，２００３，１ ２０ （５）：８２９—８３４． ［１９］ Ｎｏｇｕｃｈｉ Ａ，Ｋａｎｅｋｏ Ｔ，Ｋａｍｉｇａｋｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｖｇａｍｍａ９ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌ・ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｆｅａｓｉｂｌｅ ａｎｄ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ｔｈｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ ＥＪ］．Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１１，１３（１）：９２－９７． ［２Ｏ］ Ｋｕｎｚｍａｎｎ Ｖ．Ｂａｕｅｒ Ｅ．Ｆｅｕｒｌｅ Ｊ．ｅｔ ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｍｉｎｏｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ— ｔｉｐｌａｓｍａ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｕｈｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６ （２）：３８４—３９２． ［２１］ Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｍ，Ｋｕｎｚｍａｎｎ Ｖ，Ｅｃｋｓｔｅｉｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］． Ｂｌｏｏｄ，２００３，１０２（１）：２００—２０６． ［２２］ Ｎｉｃｏｌ ＡＪ，Ｔｏｋｕｙａｍａ Ｈ，Ｍａｔｔａｒｏｌｌｏ ＳＲ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａａｔｏｌｏｇｏｕｓ＾ｙ６ Ｔ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０５（６）：７７８－７８６． ［２３］ Ｉ ｉｕ Ｚ，Ｅｈｏｕｍ ＩＥ，Ｇｕｏ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｅｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｌｔａ Ｔ ｃｅｉｌｓ ｄｅｍｏｎ－ ｓｔｒａｔｅｄ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ ｌｍｍｕｎｏｌ， ２００８，１８０（９）：６０４４—６０５３． ［２４］ Ｍｅｕｔｅｒ Ｓ，Ｅｂｅｒｌ Ｍ，Ｍｏｓｅｒ Ｂ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｃｙ— ｔｏｓｏｔｉｃ ｅｘｐｏｒｔ ｉｎ ｃｒｏｓｓ・ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１０，１０７（１９）：８７３０—８７３５． ［２５］ Ｈｉｍｏｕｄｉ Ｎ，Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ ＤＡ，Ｙａｈ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ＂ｙ８ Ｔ ｌｙｍ－ ｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｒｅ ｌｉｃｅｎｓｅｄ ｆｏｒ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ— ｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｐｓｏｎｉｚｅｄ ｔａｒｇｅｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８ （４）：１７０８—１７１６ ［２６］ Ｆｏｕｒｎｉｅ ＪＪ，Ｓｉｃａｒｄ Ｈ，Ｐｏｕｐｏｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｗｈａｔ ｌｅｓｓｏｎｓ ｃａｎ ｂｅ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌ—ｂａｓｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｒｉａｌｓ￣Ｊ］？Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１０（１）：３５—４１． ［２７］ Ｒｉｂｏｔ ＪＣ，Ｃｈａｖｅｓ—Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｍ，ｄ’Ｏｒｅｙ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：ａｄａｐ－ ｒｉｖｅ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｎａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｐｏｏｌ ｓｉｚｅｓ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ＩＦＮ—ｇａｍｍａ・・ｏｒ ＩＬ一１７—・ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｕｎｏｎ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，１８５（１１）：６４２１－６４２５． ［２８］ Ｂｅｎｎｏｕｎａ Ｊ，Ｂｏｍｐａｓ Ｅ，Ｎｅｉｄｈａｒｄｔ ＥＭ．ｅｔ ａＩ．Ｐｈａｓｅ・Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｎａｃｅｌｌ ｇａｍｍａｄｅｌｔａ，ａｎ ａｕｔｏｌｅｇｏｕｓ ｃｅｌｌ－ｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｄｕｃｔ ｈｉｇｈｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｉｎ ｇａｍｍａ９ｄｅｈａ２ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＩＬ一 ２，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｌｍ— ｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００８，５７（１１）：１５９９－１６０９． ［２９］ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｙａｇｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ／ｌＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｚｏｌｅ－ ｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ＩＬ一２ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１１，６０（８）：１０７５－１０８４． ［３Ｏ］ Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｎａｋａｚａｗａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｅｗ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ［Ｊ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，３１（３）： １０２７—１０３１． ［３１］ Ｈａｎｎａｎｉ Ｄ，Ｍａ Ｙ，Ｙａｍａｚａｋｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，３３（５）： １９９－２０６． ［３２ｊ Ａｂｅ Ｙ，Ｍｕｔｏ Ｍ，Ｎｉｅｄａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌ－ ｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｖｇａｍｍａ ９ｇａｍｍａｄｅｈａ Ｔ・ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｈｅ－ ｍａｔｏｌ，２００９，３７（８）：９５６—９６８． 收稿日期：２０１３一Ｏ９—１６；修回日期：２０１３－１ｌ－２１
