妊娠、哺乳期妇女与安全用药

妊娠、哺乳期妇女与安全用药

首都医科大学宣武医院 徐燕侠

一、妊娠期妇女安全用药

（一）、妊娠期用药目的

妊娠期用药主要是针对孕妇的治疗需要，对胎儿要考虑的问题是药物可能具有致畸性或其他不良影响。妊娠期是妇女一生中的特殊时期，应了解这一时期用药的药代动力学特征、药物对胎儿的影响等，为合理用药提供科学依据。近年来，以胎儿为用药目的的胎儿药物治疗学也得到了较大的发展，包括对梅毒的母婴同治、皮质激素防治呼吸窘迫综合征等。

（二）、妊娠期药代动力学

1 、妊娠期母体药代动力学

（ 1 ）药物的吸收 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，应当采用注射给药。妊娠晚期血流动力学发生改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收。

（ 2 ）药物的分布 妊娠期孕妇血浆容积增加约 50% ，体重平均增长 10 ～ 20kg ，体液总量平均增加 8L ，细胞外液增加约 1.5L 故妊娠期药物分布容积明显增加。此外，

药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，用药剂量相同时，孕妇的血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则妊娠期药物需要量应高于非妊娠期。妊娠期虽然生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加，使血浆白蛋白浓度降低。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，使药物游离部分增多，而药物被肝代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药物的比例。试管试验证实，妊娠期药物非结合部分增加的常用药有地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。

（ 3 ）药物的消除 妊娠期由于激素分泌改变，药物的代谢也会受到影响，这种影响比较复杂。不同的药物可能产生不同的结果，如代谢增加、降低或不变，但目前尚无定论。妊娠期肾血流量增加 25% ～ 50% ，肾小球滤过率持续增加 50% ，多种药物尤其是主要经肾排泄的药物消除加快。但分娩期由于仰卧位时肾血流量减少，药物由肾排出减缓。

2 、胎儿药代动力学

（ 1 ）药物除可经胎盘转运进入胎儿体内外，还可经羊膜转运进入羊水，被胎儿吞饮进入胃肠道吸收，同时通过胎儿肾排泄的药物也蓄积在羊水中，这些药物又可被胎儿吸收形成羊水肠道循环。

（ 2 ）胎儿与新生儿或成人相比有较高比例的体内水分和较低的脂肪量，因而对亲水性物 质有较大的分布容积，而对亲脂性物质分布容积较小。此外，不同器官药物分布量不同，由于肝血流量大，因此肝内药物分布较多，药物浓度高。因一部分脐静脉血可绕过肝，直接进入心房，使药物经肝代谢减少，加之胎儿的血脑屏障较差，使得药物易进入心脏和中枢神经系统。一般来说，药物与胎儿血浆蛋白的结合率低于母体，故在胎儿体内游离型

的药物比例高，易进入组织。

（ 3 ）胎儿几乎在所有的发育阶段都能代谢药物，代谢主要在肝进行，其他组织如肾上腺、胎盘和肾也会有代谢药物的酶。与成年人相比，胎儿肝代谢药物的能力低，仅为成年人肝药物代谢酶水平的 30% ～ 50% ，所以胎儿体内药物浓度较母体高。此外，胎儿肝细胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，因此胎儿对药物的解毒能力很差，但其他结合反应如与甘氨酸、谷氨酸的结合活性以及环氧化物与谷胱甘肽的反应活性与成年人相似。与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在肾上腺和胎盘。如前所述，胎盘含有大量药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质的代谢起着重要作用。胎儿的肾上腺相对比成年，且具有很高的细胞色素 P450 酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起着极为重要的作用。多数药物在胎儿体内经过代谢活性降低，但值得注意的是有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物。例如苯妥英钠的肝微粒体酶代谢产物对羟基苯妥英钠可干扰叶酸代谢，竞争核酸合成系统而产生致畸作用。胎儿的代谢作用也可因母体用药而被诱导，因而务必注意妊娠期间治疗用药对母体和胎儿药物代谢的诱导作用。

（ 4 ）胎儿唯一的排泄途径是经过胎盘，羊水是胎儿自身的“体外”环境。当药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，又可被转运回母体，经母体排泄。妊娠晚期，胎儿肾结构和功能虽基本成熟，但并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又多被胎儿吞咽再吸收，此时，肾小管尚无分泌功能，且胎儿肾血流量仅为心排出量的 3% ，远低于成年人的 25% 。值得注意的是水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运亦慢，引起致畸悲剧的反应停就是由于形成水溶性代谢物在胎儿体内蓄积造成伤害。故对胎儿需要重视药物的消除问题。

总之，母体药物浓度及胎儿暴露于药物的程度受多种因素影响，其中母体和胎儿对药物的清除及药物透过胎盘的能力起决定作用。

（三）、药物对胎儿的影响

药物对胎儿的影响包括正反两种作用。一是妊娠期间孕妇用药可能危害胎儿，二是药物可用来防治宫内胎儿疾病。胎儿对药物的敏感性在妊娠不同阶段差异非常大，因而药物的效应及毒性也各异。

1 、妊娠期用药与致畸

造成胎儿畸形的因素很多，但致畸原因往往不明确。 1986 年 Beckman 等报道先天畸形原因 85% ～ 90% 是遗传基因、环境等多种因素或原因不明，因药物引起的先天畸形较少见。

（ 1 ）用药与致畸的关系 考虑药物是否影响胎儿生长发育，首先应考虑用药时期的孕（胎）龄，其次要考虑药物剂量及用药时间长短，药物的毒性、物理化学等因素。根据胎儿发育将妊娠分为三个时期：①胚芽生成期；②胚胎期；③胎儿期。其中胚胎期是器官形成阶段，对于胚胎发育是最关键的时期，严重的形态异常、畸形主要发生在这一阶段期。妊娠晚期用药，虽然不能致胎儿严重形态异常，但是有些药物对胎儿有不良影响。例如四环素在妊娠 24 周后用药使乳齿呈黄褐色。有些药物致畸不表现在新生儿期，而是在若干年后甚至 20 多年后才显示出来。妊娠期用己烯雌酚能引发阴道腺癌，但到生育年龄才明显地表现出来。

（ 2 ）已知的致畸药剂 已经证明确为致畸的药物有：酒精、沙利度胺（反应停）、一些叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）、维生素 A 同质异构物及几种性甾体激素（如己烯雌酚、炔诺酮）等。

2 、胎儿药物治疗

随着现代科技的发展，宫腔内诊断技术、分子生物学技术及影像学诊断技术已经有明显进步，使宫内诊断并治疗胎儿疾病成为可能，这对于胎儿的正常生长及出生后疾病的防治具有重大意义。

目前临床已使用的胎儿药物治疗有：①应用肾上腺皮质激素促进胎儿肺分泌表面活性物，促进胎儿肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征和透明膜病；②通过严格应用低苯基丙氨酸饮食，使孕妇血苯基丙氨酸浓度维持低于 100mg ／ L ，有效降低因过多的苯基丙氨酸导致的胚胎畸形发生；③从妊娠第 10 周开始孕妇口服地塞米松可抑制胎儿的肾上腺皮质增生，预防患先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化；④静脉给予孕妇维生素 B12 每天 5mg ，可使母体血维生素 B12 浓度升至正常 6 倍以上治疗甲基丙二酸血症，减少畸形发生率；⑤给予维生素 H 每天 10mg ，可治疗多种羧基酶缺乏症；⑥妊娠时期给予多种维生素如维生素 B12 、叶酸等可减少神经管缺陷的发生；⑦地高辛治疗胎儿心律不齐等。

（四）、妊娠期合理用药

1 、妊娠期用药原则

临床上在对孕妇用药时，应遵循以下原则：①用药治疗必须有明确适应证，如非必要，尽量不用，必须用药时要权衡利弊后再给药，提醒孕妇不要自行用药；②采用对于药物代谢有清楚说明的药物和已证明药物对灵长目动物胚胎无害的药物，尽量避免使用新药及未确定对人体胚胎是否有害的药物；③开药时需清楚地了解妊娠周数，尽量避免胚胎期服用药物，最好能在妊娠足 4 个月以后开始用药并选用适当的剂量和用药时间；④必要时进行

血药浓度监测，避免使用可在胎儿体内形成较高浓度的药物。

2 、妊娠期常用药的选择

根据药物可能对胎儿产生的不良影响，一般将药物分为 5 类：

A 类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。

B 类：动物试验及在人类未证实对胎儿有危害。动物试验说明对胎畜无危害，但没有对人类的充分研究报道。多种临床常用药均属于此类，例如青霉素、磺胺等。

C 类：对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道。这类药物临床选用最为困难，而妊娠期很多常用药都属于此类。

D 类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疾病的效益明显地超过这些危害。抗癫痫药苯妥英即为此类药物。

X 类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。

绝大多数药物的危险性由制药厂按上述标准划分，少数药物由相关专家拟订，有的药物同时分属两类，是因其危害性由于用药时间不同而有差异，具体药物可查相关资料。

3 、妊娠期禁忌的中成药

某些药物因可能损害胎儿或对孕妇有不良作用，这些中成药大多具有通经祛瘀、行气破滞、泻下逐水等作用，属妊娠期用药禁忌的范围。根据中成药对孕妇不良反应的程度不

同，有禁用、忌用和慎用之别。妊娠期禁用的中成药包括速效救心丸、复方丹参滴丸、心可舒片、麝香保心丸、诺迪康、苏合香丸、冠心苏合丸、小青龙颗粒、牛黄解毒片、木瓜丸、小金丸、小活络丸、开胸顺气丸、木瓜丸、七厘散、九气拈痛丸、大黄蛰虫丸、当归龙荟丸、紫雪、活血止痛散、益母草膏、跌打丸等。妊娠期忌用的中成药包括黄杨宁片、血府逐瘀胶囊、妇女痛经丸、舒肝和胃丸、周氏回生丸、金匮肾气丸、三黄片、牛黄清宫丸、京制解毒片、牛黄清胃丸、牛黄清火丸、人参再造丸、疏风定痛丸、调中四消丸、西黄丸、小败毒膏、散结灵胶囊、连翘败毒丸、活络丸、地榆槐角丸、当归龙荟丸、云南白药、梅花点舌丹、紫金锭、礞石滚痰丸等。妊娠期慎用的中成药包括乐脉颗粒、丹七片、地奥心血康、舒心口服液、滋心阴口服液、血脂康、川芎茶调散、通宣理肺丸、冠心安口服液、活血通脉片、安宫牛黄丸、加味保和丸、香砂枳术丸、胃苏颗粒、气滞胃痛颗粒、元胡止痛颗粒、参苓白术丸、黄连上清丸、牛黄上清丸、附子理中丸、舒肝止痛丸、活血消炎丸、清肺抑火丸、女金丸、三妙丸、万氏牛黄清心丸、天麻丸、分清五淋丸、龙胆泻肝丸、伤湿止痛膏、防风通圣丸、栀子金花丸、清肺抑火丸、清胃黄连丸、舒肝丸等。凡属禁用药物不能用；属忌用药物，原则上不能用；属慎用药物，以不用为好，但可根据孕妇的具体病情，酌情使用。

二、 哺乳期妇女安全用药

哺乳是为婴儿提供理想的营养以及抗病能力的重要生理过程。几乎所有药物均能进入乳汁中并可被婴儿所吸收。然而多数药物在乳汁中仅有很小量，对乳儿无明显影响。有些药物从乳汁中排出量较大，如红霉素、卡马西平、巴比妥、地西泮等。已证明多数药物在哺乳期应用是安全的，或危险性与有益作用相比有利于乳母继续用药，仅有很少数药物是禁忌的。母亲在授乳期用药时，应考虑药物从乳汁排出的情况及对乳儿安全性的影响。

（一）、药物乳汁转运的影响因素

药物从母血通过乳腺的转运由乳汁排出，其排出量及速度受以下因素影响：

1 ．药物游离部分的浓度梯度 未与蛋白结合的游离药物的浓度梯度愈高，从高浓度到低浓度的活动力愈强。在 pH 有变化或其他情况使药物与蛋白结合发生改变时，间接影响药物游离分子的浓度梯度，也能影响血浆到乳汁间的转运。

2 ．药物分子量的大小 分子愈小，愈容易转运。如果药物分子量小于 200 ，则在血浆与乳汁中的浓度接近相等。

3 ．血浆与乳汁的 pH 正常乳汁 pH 比血浆低，血浆中分子不易转运到乳汁中。

4 ．药物的脂溶性 乳汁中脂肪含量比血浆中高，脂溶性高的药物容易穿过生物膜转运到乳汁中。

（二）、哺乳期用药原则

1 、关注婴儿乳汁摄取的药量

乳汁中的药量很少超过母亲摄入量的 1% ～ 2% ，此量一般不至于给婴儿带来危害，且其中大部分可能不会被吸收，但由于仍存在一些药物排泄量的差异及新生儿较弱的缓冲能力，故安全用药仍应重视。对较安全的药物，如希望尽可能减少婴儿吸收的药量，应在婴儿哺乳后用药，并尽可能推迟下次哺乳时间。当怀疑在乳汁中有某种物质存在时，应予以检测。有严重环境污染时，这种测定尤为重要。

2 、选用适当药物

药物哺乳期安全性研究的资料相对较少，应尽量选用比较成熟的药物，避免使用新药。在实际工作中，应尽量利用药物已知的理化性质、作用机制等进行分析研究，考虑可能对婴儿的影响，保证安全哺乳。

3 、重视社会性药物的影响

对哺乳期妇女而言，社会性药物的影响应特别重视。如酒精、尼古丁和大麻等都会给婴儿带来伤害，因此哺乳期妇女应该养成良好的生活习惯。此外，农药如滴滴涕、多卤联二苯等可在体内脂肪中贮存多年，而此类药物的乳汁排泄量极大，虽然此类药物的安全标准未明确确定，但哺乳期妇女应严加重视。

（三）、哺乳期用药对乳儿的影响

哺乳期用药后药物一般都能进入乳汁，但大多数浓度较低，对乳儿无重要影响。乳汁内药物含量较大且足以对乳儿产生一定影响的药物有：

1 ．抗生素及磺胺类 进入乳汁内的差异性很大。有的抗生索如红霉素、氯霉素、四环素在乳汁内浓度很高，但进入乳儿体内的药量却有限，不能达到有效浓度，然而可引起过敏反应和导致耐药菌株发生（红霉素足以引起呕吐）；卡那霉素、异烟肼则有可能引起婴儿中毒，宜禁用；磺胺药可使红细胞葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏者产生溶血或由于它从血浆蛋白中置换胆红素而致新生儿黄疸。

2 ．中枢神经抑制剂 巴比妥类、苯妥英钠、溴化物、地西泮（安定）、甲氨丙酯（眠尔通）、水合氯醛等长期应用对乳儿有害。

3 ．抗甲状腺激素药物、抗凝剂、放射性药物、麦角制剂、锂制剂、抗癌药、汞制剂等一般认为在乳汁中浓度高，哺乳期应禁用。

4 ．类固醇类激素、避孕药、利尿剂、抗组胺药、水杨酸盐等长期应用对乳儿有害。