中国抗生素杂志２０１８年３月第４３卷第３期 ２５５ 文章编号：１００１—８６８９（２０１８）０３—０２５５—０７ 国内抗生素药品的质量现状 胡昌勤 （中国食品药品检定研究院，北京１０２６２９） 摘要：仿制药质量与疗效的一致性评价工作是当前国内医药界的最热门话题。本文基于历年国家评价性抽验的结果，客观 分析国产抗生素药品的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距，为国内开展抗生素药品的质量与疗效的一致性 评价工作提供参考。 关键词：抗生素；药品质量；评价；抽验；质量控制 中图分类号：Ｒ９７８．１ 文献标志码：Ａ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｈｕ Ｃｈａｎｇ－ｑｉｎ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １ ０２６２９） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｓ ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｐｏｐｕｌａｒ ｔｏｐｉｃ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｍａｒｋｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇｓ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｗａｓ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｌｙ ａｎａｌｙｚｅｄ ｔｏ ｆｉｎｄ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｅｎｅｒｉｃｓ ａｎｄ ｂｒａｎｄ－ｎａｍｅ ｄｒｕｇｓ ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ａｒｅ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｈｅｌｐ ｏｆｒ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｙｔ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆｒ ｇｅｎｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｄｒｕｇ ｑｕａｌｉｙｔ；Ｄｒｕｇ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓａｍｐｌｉｎｇ；Ｑｕａｌｉｙｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ２０１５年８月１８日，由国务院印发的《关于改革药 国医药工业的发展，并使得国产药品在质量与药效 品医疗器械审评审批制度的意见》，将“提高仿制 上达到与原研药一致的水平。 药质量，加快仿制药质量一致性评价”作为改革药 目前我国虽然是药品生产大国，现存有６，０００余 品审评审批制度的５大目标之一。仿制药质量与疗效 家药品生产企业，但药品生产水平参差不齐，药品 的一致性评价工作也成为近年来国内医药界最热门 多以仿制为主，低水平重复的现象较严重。由于在 的话题。仿制药一致性评价是指对已经批准上市的 早期研发阶段企业的投入不够，许多质量问题在药 仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则进行 品上市前未能及时发现，而在上市后暴露出。因此 质量评价，其实质是希望通过一致性评价，促进我 充分认识国产仿制药的质量现状，对开展仿制药的 收稿日期：２０１８．Ｏｌ一２８ 作者简介：胡昌勤，男，生￣：１９５８年，研究员，从事抗生素质量分析与评价，Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｕｃｑ＠ｎｉｆｄｃ．ｏｒｇ．ｃｎ 工 第行技等一委进。作发员步者表、二：微等文胡生奖章２昌物和０勤专北余业，京篇汉委市，族员科相会，学关现主进学任步术中委二专国员等著食和奖７部抗品、。药生 上品素海检专市定业科研委技究员进院会步抗委二生员等素、奖室中、主国吴任药阶学、平微会一保生抗罗物生杨检素森测专药室业学主委奖任员三会。等第副奖十主任、届委国家员突药。获出典委得贡献员国专会家执科家 ２５６ 幽内抗尘素药 的质 状圳吕勤等 质量与疗效一致性评价１ 作具有重要意义。从２００８ 年起，国家食品药品监督管理总局（原国家食品药品 监督管理局１连续组织对上市药品开展国家药品评价 抽验。在评价性抽验中，通过对产品关键质量属性 （ＣＱＡｓ）的认知，并与生产过程中的关键原辅料属性 ｆＣＭＡｓ）￣［Ｉ关键工艺参数（ＣＰＰｓ）￣Ｈ关联，探讨具体品 种的质量状况，拟客观地分析上市药品的主要质量 的品￣（２０１ １年为６．６％，２０１ ５年为１２％）。从２００８年开 展国家药品评价性抽验至今，评价性抽验已经覆盖 了２０１２年版国家基本药物目录中的全部抗生素品种 和市场应用量较大的品种。从宏观角度，认为国产 抗生素药品：①总体质量较好，并向好的方向进一 步发展。表现为使用率较高的火品种质量明显好于 使用率低的小品种；市场占何率较大的企业，产品 火 质量明显好于占有率较小的企业产品；抽验中常见 勾 的不符合规定项目主要为与ＧＭＰ管理相关的项目， 状况，进而明确产品质量提高的方向…。 建立ＣＭＡｓ、ＣＰＰｓ￣Ｈ产品ＣＱＡｓ的关系，再通过 对ＣＭＡｓ和ＣＰＰｓ的控制实现对产品ＣＱＡｓ的控制，并 实现对生产工艺的不断优化，是质最源于设计（ＱｂＤ） 理念的核 Ｏ ｒ２—３１。本文基于历年国家评价性抽验的结 果，分析目前市场上抗生素药品的质量现状，探讨 国产仿制药与原研药品的主要质量差距。 环 酯 ．斗 如与“均匀性”相关的项目、类 “可见异物”等， 伴随着我国ＧＭＰ水 的提高，抽验合格率将逐渐 氨％ 增加；市场中未发现有假冒、掺伪等重大质量问题 的产品。②国家基本药物品种质量一般好 其他药 糌 类 ％ 品。③中国药典收载品种的质量一般较好，如硫酸 庆人霉素注射液，伴随着药典标准的不断完善与提 ｌ 对抗生素药品质量的总体评价 抗生素按其化学结构可分为Ｂ．内酰胺类（青霉素 ＩＩＩｌＩｌ，Ｉ１ 高，其严重不良反应明显降低 。④单方制剂质量好 林 于复方制剂和特殊制剂。⑤２０ｌ０年以后的新仿制品 皖 炎 受獭 —一 － 种产品质量总体与原研制剂相当。进一步分析影响 上市药品总体质量水平的主要因素，认为主要与大 ５ 类、头孢菌素类和碳青霉烯类）、喹诺酮类、大环内 酯类等，Ｂ．内酰胺类是最常用的抗生素（图１ａ），而临 床中最常用的２５种抗生素已经占全部抗生素总量的 ７０％（图１ｂ），其中碳青霉烯类是近年来使用增长最快 ％ 如 ％ 咄 Ｉ 品种主流药品生产企业的质量水平、药品质量标准／ 青霉素类 ｌ５％ ５０ ４０ 一 （ａ） ２０１１ ３０ ２０ １０ Ｏ 。 ｔ． 童 Ｉ ｜１Ｊ Ｌ ｌ－ ｌｊ １ ｊ ｌＪ ；ｌｌ ｊ ｔｊ 鲁 ■２０１ ３ ２０１５ 图１ 临Ｊ术＿｝ｌ抗牛素药品的（ａ）类别和（ｂ）常Ｊ｛］药品名称 Ｆｉｇ．１ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎａ（ａ）ｃａｔｅｇｏｒｙ ａｎｄ（ｂ）ｔｈｅ ｇｅｎｅｒｉｃ ｎａｍｅ 中国抗生素杂志２０１８年３月第４３卷第３期 审评制度的完善程度和我国制药工业的水平有关。 ２注射用抗生素的关键质量问题 格中结晶水有多种存在位置，在不同的结晶条件下 可形成不同的亚晶型，导致粉末Ｘ．衍射图谱具有细 微差异，且不同亚晶型样品还具有不同的化学稳定 性［２０】。同样，头孢他啶含有５分子结晶水，结晶水位 置的差异使其在ＴＧＡ中表现出不同的失水特性，并 在加速实验中表现出色泽变化速率的不同（未发表资 料）；而注射用头孢噻肟钠的结晶度是影响其稳定性 的主要因素（未发表资料）。可见，选择合理的结晶工 ２．１原料药的影响 由图１ｂ可见，临床中常用的抗生素以注射剂为 主，且主要为１３．内酰胺类注射剂。通过对历年国家 评价性抽验涉及的１５个注射用头孢菌素的系统回顾 性分析发现， “溶液的澄清度与颜色”是当前影响 注射用头孢菌素的突出质量问题［５］。上述的１５个注 射用头孢菌素按国家法定标准检验，总合格率为 ９３．５％；其中“溶液的澄清度与颜色”项不符合规定 的样品占不符合规定样品的９０．４％；涉及注射用头 孢哌酮钠／舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠、注射用盐 酸头孢吡肟、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林 钠、注射用头孢噻肟钠、注射用盐酸头孢替安、注 射用头孢硫脒、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西 丁钠、注射用头孢他啶ｌ１个品种。注射用头孢菌素 “溶液的澄清度”（简称澄清度）问题由来己久，表现 为溶解后溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐 变差。其主要原因一般认为和药物与胶塞的相容性 有关；而相容性问题又与胶塞的种类及质量、原料 药的质量及药品的运输和贮存环境直接相关，并发 现胶塞中抗氧剂２，６一二叔丁基对甲酚（２，６一Ｄｉ．ｔｅｒｔｂｕｔｙ１． ４一ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｌ，ＢＨＴ）的迁移量与多数头孢菌素的澄 清度相关『６．１３］。由于注射用头孢菌素的质量与其原料 质量密切相关，以其作为ＣＱＡｓ，探讨与过程控制相 关的ＣＭＡｓ和ＣＰＰｓ，发现头孢菌素原料的晶型／亚晶 型、成盐率和胶塞的质量是影响注射剂澄清度和颜 色的ＣＭＡｓ。 头孢唑林钠的澄清度、头孢哌酮钠的稳定性、 头孢呋辛钠的颜色和头孢曲松钠的疗效曾是困惑国 内仿制药企业多年的４大质量问题。近年来，利用五 水头孢唑林钠新晶体替代传统的无定型头孢唑林钠， 较好地解决了头孢唑林钠的澄清度问题［ｔ２－ｌ４］；优化头 孢哌酮钠的结晶工艺，得到的头孢哌酮钠ＡＩ和ＡＩＩ晶 体（原研药为ＡＩＩ晶体），具有良好的稳定性［１５ ］；细化 结晶工艺得到的头孢曲松钠亚晶型ＩＩ晶体ｆ与原研药 一致），具有较好胶塞相容性和较高的成盐率［１ｏ，１ ｓ】， 有望解决国产头孢曲松钠起效慢之难题；而头孢呋 辛钠易变色问题，也与其结晶过程中的成盐不完全 有关［ ］。此外，根据单晶ｘ．衍射结果，头孢米诺钠 七水合物在理想状态下每一晶格由３个游离态结晶水 和４个通过氢键与头孢米诺连接的结晶水组成；但晶 艺，控制结晶条件ｆ控制结晶工艺中的ＣＰＰｓ），是解 决头孢菌素诸多质量问题的关键，也是国产仿制药 与原研药品之间的最大差异之一［ 。 ２．２制剂处方的影响 普通抗生素注射剂的处方比较简单，主要包括 助溶剂、抗氧剂和冻干粉针剂中适量的骨架材料等。 虽然通常认为普通水溶性注射剂中的助溶剂、抗氧剂 等对临床等效性的影响较小，但近年来这一观念正在 受到挑战。如注射用美罗培南，助溶剂碳酸钠的含量 差异可导致体内肾脱氢肽酶（ＤＨＰ．１）的活性不同，进 而使得部分仿制药与原研药在体内疗效不等效［２】Ｊ。目 前国内注射用美罗培南标准尚未对碳酸钠的含量进行 控制，而制剂中的碳酸钠含量偏高，还可导致有关物 质、聚合物、色差等指标的偏高［２２］。 注射用头孢孟多酯钠由美￣ＩＬｉｌｙ公司研发，于 １ ９７８年上市，原研产品为头孢孟多酯钠与５％碳酸 钠的混粉。国内仿制时，更多的将碳酸钠认为是助 溶剂。由于头孢孟多酯钠在水中的溶解度良好，且 含碳酸钠的产品更不稳定，故目前国内的注射用头 孢孟多酯钠大多不含碳酸钠。然而，原研企业在研 发阶段就证明，头孢孟多酯钠在贮存中易发生水解 形成头孢孟多，导致溶解时溶液的ｐＨ下降，可能引 起溶液浑浊。在产品中加入碳酸钠或氨基丁三醇可 以改善溶液的浑浊ｆ２３］。对不同处方的制剂的系统评 价分析表明，含碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠虽然 其杂质的增加速率相对较快，但两种处方的差异并 不十分明显；含碳酸钠制剂的溶液澄清度更不易变 化；溶液澄清度的不合格率与不良反应例数呈正相 关，含５％碳酸钠的注射用头孢孟多酯钠的总不良反 应例数远低于不含碳酸钠的制剂。提示注射用头孢 孟多酯钠与５％碳酸钠的混粉产品更合理［２４］。 注射用阿奇霉素系在阿奇霉素原料水溶液中与 适宜的酸成盐、溶解，再经冷冻干燥而成。原研药 采用柠檬酸为成盐剂，而国内仿制药除采用柠檬酸 ２５８ 外，尚有以硫酸、盐酸、磷酸、乳糖酸、马来酸、 门冬氨酸等为成盐剂的工艺。以杂质谱为指标考察 与成盐工艺的相关性，证明成盐剂类型、工艺水 平、原（辅）料质量与产品杂质谱密切相关，是影响产 品质量的关键因素；由盐酸等强酸成盐的注射用阿 奇霉素，在生产和贮存中极易降解成３’一去克拉定糖 阿奇霉素（杂质Ｊ ，而由柠檬酸等弱酸成盐的注射用 阿奇霉素较稳定［２５－２６］。虽然中国药典２０ １ ５年版已经 将各类成盐剂生产的注射用阿奇霉素统一成一个标 准，通过建立有效的杂质分析方法，设定与原研产 品一致的杂质限度，促使企业改进成盐工艺，并有 望使采用强酸等不合理成盐剂的产品退出市场，但 如何对诸多未采用柠檬酸为成盐剂的产品临床一致 性进行评价，仍亟待解决。 ２．３生产工艺的影响 伴随着科学的发展与制药技术的进步，在保证 药品有效性的前替下，采用新的生产工艺替代原工 艺可以提高产品的质量，简化生产步骤等。 注射用头孢匹胺钠，系由日本Ｓｕｍｉｔｏｍｏ￣ｌＪ药公 司与Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ￣ｔ］药公司联合开发，于１９８５年在日 本上市。目前国内外头孢匹胺注射剂有３种工艺： ①冻干法：头孢匹胺与苯甲酸钠在碳酸氢钠溶液中 成盐，经冷冻干燥后分装成注射用头孢匹胺钠；② 溶媒结晶法：头孢匹胺与适当的成盐剂成盐，在适 宜条件下结晶成头孢匹胺钠，再分装成注射用头孢 匹胺钠；③混粉法：头孢匹胺与无水碳酸钠物理混 粉，再分装成注射用头孢匹胺，是国内的特有工 艺。比较３种工艺的产 ｚ 之８］：混粉法产品的固体稳 定性最好，但存在混合均匀性较难控制，临床中可 能存在成盐反应不完全、溶解时间偏长等问题；冻 干法产品的起始杂质含量偏高，在储存过程中最不 稳定，且作为静脉给药的注射剂，含有的苯甲酸钠 存在安全性风险；溶媒结晶法产品纯度较高，稳定 性也较好。原研企业首次上市时采用的是冻干工艺， 其原因在于研发的初期，没能找到适宜的成盐剂，故 以苯甲酸钠作为成盐反应的相转移催化剂，采用了冻 干工艺生产。溶媒结晶工艺通过寻找合适的成盐剂得 到稳定的头孢匹胺钠晶体是对冻干工艺的改进。近１０ 年的不良反应情况也表明，溶媒结晶法产品的总不良 反应例数远低于混粉法与冻干法产品『２８】。目前ＪＰ１６已 经收载了溶媒结晶工艺的头孢匹胺钠；ＵＳＰ３８在注 射用头孢匹胺钠各论中也不再强调产品中应含有适 国内抗生素药品的质量现状胡昌勤等 量的苯甲酸钠。因此，认为由溶媒结晶工艺生产的 注射用头孢匹胺钠更安全，质量更可控。 头孢唑林钠由日本藤泽药品株式会社开发，于 １９７１年在日本上市。头孢唑林钠与水分子等作用可 形成 型（含５分子结晶水，理论含水量为１５．９％）、Ｄ型 （含３／２分子结晶水，理论含水量为５．４％）和Ｙ型（含１分 子结晶乙二醇、等晶体［２９］。头孢唑林钠的成熟生产方 法有结晶脱水法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。由于 头孢唑林钠水合物中的水分子极易从晶格中逸出， 导致头孢唑林钠降解。为保证产品的稳定性，原研 产品最初采用结晶脱水工艺ｆ先结晶成０【．头孢唑林 钠，再减压脱水形成无定型产品１生产，因而生产成 本较高。后续的仿制药采用冷冻干燥法生产无定型 头孢唑林钠，虽然降低了成本，但产品在贮存过程 中澄清度易变差，尤其是与胶塞的相容性不好时， 更容易导致澄清度不符合中国药典的规定［ ｔ， ｏ】。伴随 着对头孢唑林钠水合物特性的认知，通过完善结晶 工艺，控制贮运条件等措施，原研企业已经不再采 用结晶脱水工艺生产无定型头孢唑林钠，而直接采 用头孢唑林钠水合物（ 一头孢唑林钠）生产注射用头孢 唑林钠。大大的降低了生产成本。日本药局方从ＸＩＶ 版（２００５年）起，已经将头孢唑林钠（无定型产品）和头 孢唑林钠水合物（ 一头孢唑林钠１分别收载；我国也有 五水头孢唑林钠产品上市。头孢唑林钠水合物制剂 的杂质含量，与胶塞的相容性等均优于冻干法生产 的无定型产品，其严重不良反应的发生率也明显较 无定型产品僻ｓ】。但对以塑料膜为包材的制剂如双室 袋等，由于包材的气密性较玻璃瓶差，较难保证贮 运期间水分子不从晶格中逸出，因此仍采用冷冻干 燥法生产的无定型头孢唑林钠为原料。 ３ 口服抗生素制剂的关键质量问题 ３．１ 药物溶出行为的差异 固体口服制剂在胃肠道中必须首先溶出才能被 吸收并进入体循环，药物在体内的释放和吸收直接 影响其药效。溶出度试验是模拟固体口服制剂在胃 肠道中崩解和溶出的理想体外试验法，不仅被用于 评价／预测固体口服制剂的生物等效性，还被赋予了 评价处方和制备工艺等更多的功能［， ］。利用相似因 子法（，２法）比较溶出曲线的相似性是各国药品监管部 门普遍采用的做法。虽然不同处方的相同固体口服 制剂在相同的溶出条件下，其溶出行为可能不尽相 同，体外实验发现不同仿制药之间的溶出曲线存在 中国抗生素杂志２０１８年３月第４３卷第３期 差异，也并不意味着二者在体内就一定不具有生物 等效性［ 。引。如国产阿莫西林胶囊体外至少存在两 种不同的溶出特性。采用计算机预测技术模拟口服 具有不同释放速率（ ＝１５～１８０ｍｉｎ）的药物在体内的 吸收（ｃ ￣［ＪＡＵＣ）情况，发现释放速率在 ％ ４５ｍｉｎ 时，阿莫西林胶囊同阿莫西林溶液仍具有生物等效 性；由于具有不同溶出特性的国产阿莫西林胶囊 ４５ｍｉｎ内的累积溶出量均可达到８５％以上，提示他们 在体内具有生物等效性［ 】。然而，评价性抽验数据 显示，除少数产品如头孢丙烯片、分散片和胶囊与 原研药的体外溶出行为几乎一致外ｆ３５】，多数国产口 服抗生素制剂的溶出／释放行为与原研制剂的差异较 大。表现为４条溶出曲线均不相似或部分曲线不相 似，且通常相同企业的产品溶出／释放曲线的批内均 一性和批间重复性相对较差。其原因在于国产制剂的 处方通常与原研产品不同，且国内企业对生产过程的 控制能力相对较差，目前部分产品甚至仍采用糖衣片 等相对陈旧的生产工艺ｌ３６４ｏ，。因此，虽然对国产抗生 素固体口服制剂的不同溶出行为做出合理的解释与评 价是当前一致性评价的重点，但如何鼓励企业按照质 量源于设计（ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ，ＱｂＤ）的理念，在对生产 工艺不断理解的基础上，持续提高对生产过程的控制 能力，改进产品质量是更亟待解决的问题。 头孢地尼为ＢＣＳⅣ类药物，具有低溶解 Ｉ￣（１ｏｗ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）、低渗透性（１ｏｗ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｙｔ）的特性，确保 其在体内的快速溶出有利于药物的吸收，而抗生素 类药物的快速吸收对治疗是有益的。因此，当前市 场中的头孢地尼胶囊，无论是原研产品还是国产仿 制品，其溶出行为均较日本橙皮书中参比胶囊的溶 出行为快，同参比颗粒剂的溶出行为相似。即利用现 代制剂学技术使得头孢地尼胶囊剂的溶出速率接近颗 粒剂是对原胶囊剂的有意义改进【 ］。 阿奇霉素为十四元环大环内脂类抗生素，其体 内的抗菌疗效主要与ＡＵＣ／ＭＩＣ比值有关，与血药浓 度不呈直接相关［４２］。虽然国产阿奇霉素片与进口产 品在体内生物等效［４３－４４］，但国产阿奇霉素片较原研样 品在人工胃液中的溶出速率更快。由于阿奇霉素对 酸不稳定，更多的阿奇霉素在胃液中降解成没有生 物活性的去克拉定糖阿奇霉素（杂质Ｊ）［１］，这是否与阿 奇霉素最常见的不良反应一一胃肠道反应［４５－４６］有关， 值得进一步关注。 ３．２杂质谱控制的不足 在药品国家标准中按“杂质谱控制”的理念对 药品中的杂质进行控制是杂质控制的最终目标。目 前实施杂质谱控制的关键技术已经基本具备，如何 在药品国家标准中实现杂质谱控制成为关键［ ４ｓ】。然 而，目前药品国家标准对口服制剂杂质谱的控制相 对薄弱，表现为部分品种如琥乙红霉素口服制剂、 庆大霉素口服制剂等未进行有关物质控制，而更 多的是未对与制剂工艺相关的特定杂质（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）进行控制。特定杂质通常是毒性杂质或与关 键生产工艺相关的指针性杂质。合理的确定特定杂 质和杂质限度不仅能提高药品质控水平，降低生产／ 检验成本，还能评价制剂工艺的优劣［４９铷５］。 中检院在对阿莫西林／克拉维酸钾口服制剂进行 评价性抽验时，对阿莫西林／克拉维酸钾片剂杂质谱 的分析，确认杂质阿莫西林闭环二聚体和水解产物 阿莫西林噻唑酸是与其ＣＱＡｓ密切相关的杂质。生产 中过筛整粒ｆ干燥）环节不恰当可导致阿莫西林三水物 脱水，进而导致闭环二聚体明显增加；而不合理的 处方将使得口服制剂中的活性水偏高，使得其在储 存期阿莫西林易水解产生阿莫西林噻唑酸［４９－５０］。以诸 杂质的含量为指针，通过聚类分析方法，阿莫西林／ 克拉维酸钾片的杂质谱可分成５类：第Ｖ类样品中诸 杂质的含量均较低，为该制剂的理想情况；其他４类 样品中阿莫西林闭环二聚体ｆ杂质１０）的含量均较高， 提示制粒干燥工艺可能存在不合理性。此外，第１Ｖ 类样品中阿莫西林噻唑酸（杂质３ 和阿莫西林脱羧噻 唑酸（杂质５和８）的含量较高，提示制剂工艺中还伴随 有阿莫西林水解并受热脱羧现象的发生，而工艺杂 质ｆ杂质９和１３）的含量相对较高，提示该类产品制剂 使用的阿莫西林原料的质量相对较差。上述分类可 进一步构成阿莫西林／克拉维酸钾片仿制工艺优劣的 评价模型。应用时通过比较仿制品的杂质谱与模型 中每类杂质谱的差异，可以初步判断生产工艺是否 理想【５１】。可见，如何将关键制剂工艺与特定杂质相 关联是口服制剂杂质谱控制的关键。 ４结论 质量源于设计（ＱｂＤ）的理念己被广泛应用于药品 的研发、生产、监管等领域。通过对产品ＣＱＡｓ的认 知，确认生产过程中的ＣＭＡｓ和ＣＰＰｓ，建立ＣＭＡｓ、 ＣＰＰｓ和产品ＣＱＡｓ的关系，再通过对ＣＭＡｓ和ＣＰＰｓ的 控制实现对产品ＣＱＡｓ的控制，并实现对生产工艺的 不断优化，是ＯｂＤ理念的核心。当前国产抗生素存 ２６０ 在的各类质量问题，追究其原因均可归结于企业未 对其产品的处方、工艺有深入的理解，这不仅导致 了国内企业对产品的控制能力较弱，也导致了国内 药品标准的相对落后，而相对落后的药品标准进一 步弱化了企业不断提高产品质量的欲望。目前开展 的仿制药质量与疗效的一致性评价工作，其目的之 一就是要唤醒企业的质量意识，使其真正按照ＱｂＤ 的理念，不断提高产品质量。而同期开展的药品标 准提高行动计划等则作为外力，推动一致性评价工 作的实施。 参考文献 『１１ 胡昌勤．对抗生素药品评价性抽验基本思路与方法的思 考［Ｊ】．中国抗生素杂志，２０１３，３８（１）：１－１１． ［２］ ＩＣＨ Ｅｘｐｅｒｔ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｑ８（Ｒ２）［ＥＢ／ＯＬ］． Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ，２００５［２００９—０８］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈ．ｏｒｇ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｑｕａｌｉｔｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｑｕａｌｉｔｙ－ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ｈｔｍ１． ［３】 Ｙｕ Ｌ Ｘ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｑｕａｌｉｔｙ ｂｙ ｄｅｓｉｇｎ：Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２００８，２５（４）：７８１－７９１． ｆ４１ 刘英，王立萍．庆大霉素质量标准变迁对庆大霉素质量的 影ｎＮＪ］．药物分析杂志，２０１４，３４（２）：２０７．２１４． ｆ５１ 张斗胜，薛晶，王晨，等．注射用头孢菌素的关键质量属性 分析［Ｊ］．中国新药杂志，２０１６，２５（２２）：２６０６—２６１３． ｒ６ ６１赵霞，胡昌勤，金少鸿．对考察药用丁基胶塞与药物相容 性的思考与建议［Ｊ］．中国药事，２００７，２１（１０）：８１０．８１２． 『７］ 张宇．药用丁基胶塞与药物相容性研究现状和展望［Ｊ］．天 津药学，２０１０，２２（１１：７２—７４． ｆ８１ 刘言．药品包装材料与药物相容性研究的现状及展望［Ｊ］． 天津药学，２０１３，２５（６１：５６。５９． 『９１ Ｚｈａｏ 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