药品生产验证指南要点

第一篇 总 则

第一章 验证的由来及意义

1、调查的内容涉及以下各个方面：

①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统；

②厂房及空调净化系统；

③灭菌柜的设计、结构及运行管理；

④产品的最终灭菌；

⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用;

⑥与产品质量相关的公用设备；

⑦仪表、仪器及实验室管理;

⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程：

2、FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．

3、专业词汇

Design Qualification (DQ)／设计确认 通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备、对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。

Installation Qualification (IQ)／安装确认 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。

Operational Qualification (OQ)／运行确认 为证明设备或系统达到设定要求而进

行的各种运行试验及文件化工作。

Performance Qualification (PQ)／性能确认 为证明设备或系统达到设计性能的试

验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。

Challenge test/挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。

CIP／在线清洁 Cleaning in Place的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置

不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

Certification／合格证明 常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。

Concurrent Validation／同步验证 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。

HVAC／空调净化系统 是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意。洁净厂

房设计规范中称为净化空调系统。

Product Validation／产品验证 指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为

了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。

Process Validation／工艺验证 也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过

程的验证。

Prospective Validation／前验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正

式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。

Retrospective Validation／回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。

Revalidation／再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在

使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。

Turnover Packages／验证文件集 系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。

User Requirement Specification (URS)／用户需求标准或用户技术要求。

Validation Protocol／验证方案 一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书

面计划。举例来说，某一生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

Validation Report／验证报告 对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生

的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

Worst Case／最差状况 系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条

件或状态，它在正常运行时可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。

4、“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词

验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。

验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生产工艺、检验及清洁方法的验证。

5、WHO GMP对工艺验证(Process Validation)提出了如下具体要求：

①关键工艺应该进行前验证或回顾性验证；

②采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品；

③生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。

6、遵循WHOGMP指南及我国《规范》(1998年修订)对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准：

①必须制订验证总计划并按计划实施验证。

②有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。

③必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。

④验证方案应当包括验证目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。

⑤系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(1Q)进行确认。

⑥必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。

⑦必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行。

⑧除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证文件。

⑨定期进行预防性维修及校正／校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。

⑩应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。

11○系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。

12○与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列入清洁验证方案进行验证。

13○原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。

14○已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关

并具有可追溯性的变更审查及批准文件，均应归档。

15○关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过的状态。

第二章 项目设计建设中的验证