维普资讯 http://www.cqvip.com ：：：： ：： ：：：：：：０：：：：：：：：：：：：：：：０： ：：：：：：： 、＼ 霹垂； 骞 ａ簧蔓．．． ００： ＭＥＤＩＣＩ ＮＡＬ ＴＯＰＩＣＳ 国内外新药研究开发概况 刘皋林 （中国人民第二军医大学长征医院药学部上海２００００３） １国内外新药研究近况 近５年来报道的世界首次卜市的新活性物质（ＮＡＳ）和 新化学实体（ＮＣＥ）药共２２５个。其中较多的是抗感染药、 心血管药物、血液系统药物、中枢神经系统药物、抗肿瘤及 其辅助用药、生物技术药物和内分泌／代谢药物等。 １．１抗感染药 我国抗感染药产量占全部药品总产量的１５％左右。 抗感染药在控制微生物感染中起了极其重要的作用，但也 存在滥用和耐药问题。抗病毒药是国际性难题，随着艾滋 病在全球蔓延，不得不加快其防治药物的研究开发。除了 原有的核苷类如阿昔洛韦、泛昔洛韦、叠氮胸苷Ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉ— ｄｉｎｅ（齐多夫定，Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ，ＡＺＴ）、扎西他宾（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）和 膦甲酸钠以外，近５年上市的新药就达２３个，主要有核苷 类逆转录酶抑制剂司他夫定（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、拉米夫定（１ａｍｉｖｕ． ｄｉｎｅ）、奈维拉平（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、地拉夫定（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）和ｅｆａ— ｖｉｒｅｎｚ（ｓｕｓｔｉｖａ）等，新型的多肽类蛋白酶抑制剂有沙喹那韦 （ｓａｑｕｉｎａｖｉｒｅ，ｉｎｖｉｒａｓｅ）、利托那韦（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ，ｎｏｒｖｉｒ）、茚地那 韦（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ，ｅｒｉｘｉｖａｎ）、奈非那韦（ｎｅｌｉｆｒｍｖｉｒ）、阿巴米韦 （ａｂａｃａｖｉｘ）和安泼那韦（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）等，其抗病毒活性更强， 选择性更高，在艾滋病治疗中占有重要位置，对病毒性肝炎 也有较好疗效。抗真菌感染药近年增长速度较快（每年 ２０％），重要代表是氟康唑（ｆｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、伊曲康唑（ｉｔｒａｚｏｌｅ） 和特比萘芬（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ），用于治疗艾滋病、肿瘤和菌群失 调引起的深部真菌感染以及甲癣病等，具有较好疗效。 １．２心血管系统药物 心脑血管系统疾病为人类的头号杀手，ＷＨＯ １９９６年 对全球各种疾病的死亡统计显示，冠心病、脑卒中和其它心 脏病死亡人数占总死亡人数的２８．８％，达１４００万。据预 测，到２００２年，此比例将上升至３６％。因此，世界最畅销的 药品中，心血管药物最多，年平均增长率为１０％以上。 １９９６年心血管系统药物的世界销售额达２１４．４６亿美元， 占２８．３％。尤其是羟甲戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ—ＣｏＡ）还原酶 抑制剂类调血脂药，在洛伐他汀（１ｏｖａｓｔａｔｉｎ）、斯伐他汀（辛 伐他汀，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）和普伐他汀（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）之后又开发出 全合成的氟伐他汀（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）和阿托伐他汀（ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ） 等，这些药物抑制胆固醇合成和降血脂作用强，毒副作用 ３９６ 低，可有效地降低动脉粥样硬化和冠心病的发病率，使心血 管系统疾病的总死亡率降低３０％。 １．３神经精神系统药物 近年来，治疗精神疾病的药物获得重大发展，同时也形 成了药理学的一个新分支，即精神药理学，这类药物目前统 称为精神药物。主要有抗抑郁药氟西汀（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、帕罗 西汀（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、吲达品（ｉｎｄａｐｉｎｅ）、氟伏沙明（ｆｌｕｖｏｘａｍ— ｉｎｅ）、托洛沙酮（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、舍曲林（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、奈法唑酮 （ｎｅｆａｚｏｎｄｏｎｅ）、米尔氮平（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、坦度螺酮（Ｔａｎ－ ｄｏｓｐｉｒｏｎｅ，Ｓｅｄｉｃ１）、瑞波西汀（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ，Ｅｄｒｏｎａｘ）、米那普 仑（ｍｉｌｎａｃｉｐｒｎａ）、西酞普兰（Ｃｅｌｅｘａ）、奥氮平（Ｚｙｐｒｅｘａ）和治 疗帕金森氏病药物罗匹尼罗（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ，ＲｅＱｕｉｐ）、他利可索 （ｔａｌｉｐｅｘｏｌｅ）、布地匹尼（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、普拉克索（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ， Ｍｉｒａｐｅｘ）、托卡朋（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）和恩他卡朋（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ，Ｃｏｍｔ— ｅｓｓ）等。 １．４抗肿瘤及辅助用药 癌症是一类严重威胁人类生命和生活质量的常见疾 病，是仅次于心血管病的第二大死因。根据ＷＨＯ １９９７年 度报告，１９９６年全球因癌症死亡的有６３０万人，约占总死 亡人数的１２％，其中６０％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直 肠癌、肝癌等，到１９９９年年底，全球５８亿人口中，癌症患者 已逾４０００万人，每年因患癌症死亡者约６００万人，占总死 亡人数的１２％。美国癌症协会２００１年年初预测，２００１年 美国新增１２７万癌症患者，高于２０００年的１２２万。根据我 国１９７３～１９７５年及１９９０～１９９２年两次全国人口死亡原因 抽样调查结果显示，近２Ｏ年问恶性肿瘤在死因中的构成比 已由１２．６％升至１７．９％。目前，在肿瘤的综合治疗方面， 国际上公认疗效较好的药物有５０～６０种，ＷＨＯ公布常用 的有４９种。中国能生产其中４０种左右。中国２０世纪９０ 年代上市的抗肿瘤药中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数 化学合成药外，多数是从天然中草药中提取的成分。天然 抗肿瘤药物很有可能在今后１０年中成为中国或世界抗肿 瘤药物市场上的主角。 １．４．１ 紫杉醇（Ｐａｃｌｉｔａｘｅ１） 从紫杉属植物红豆杉树皮中分离出来的二萜类化合 物，１９９２年美国首次用于其它化疗药物难治的转移性卵巢 上海医药 ２００２年 第２３卷第９期 维普资讯 http://www.cqvip.com 癌，后又用于铂类药物治疗无效的晚期转移性乳腺癌。对 肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部癌、肝癌和白血病等有一定疗 用中国人基因克隆和表达的ｒｈｕＩＦＮ １ｂ作为第一个基因 工程药物被批准生产，它也是目前我国唯一拥有自主知识 效。因为紫杉属植物数量少，生长慢，紫杉醇含量极低 （０．０１％），利用洋紫杉真菌发酵法、植物细胞培养法和半 合成法生产的紫杉醇及其类似物即将上市。国内有多家单 位已获得紫杉醇产品新药证书。 １．４．２中药开发 我国中药近年开发成功的有甲异靛、榄香烯、康莱特乳 剂和云芝糖肽胶囊等。 １．４．３辅助用药 如止吐药奥丹西隆（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、格雷西隆（ｇｒａｎｉｓｅ— ｔｒｏｎ）、托普西隆（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、升白细胞药ＣＳＦ和免疫增强 剂ＩＬ一２等，极大地改善了肿瘤病人的生活质量，并提高了 抗肿瘤药的疗效。 １．５生物技术药物 近几年生物技术药物开发成功率较高，造血细胞因子 类如ＥＰＯ能促使原红细胞向幼红细胞乃至成熟红细胞分 化、成熟，促进幼红细胞内血红蛋白合成增加，可用于治疗 肾性贫血、肿瘤性贫血、结缔组织病性贫血和骨髓增殖异常 综合征等；ＧＭ—ＣＳＦ刺激骨髓造血干细胞增殖与分化，Ｇ～ ＣＳＦ促进中性粒细胞的前体细胞的分化繁殖和成熟，临床 上治疗化疗引起的骨髓抑制、中性粒细胞减少引起的感染、 骨髓移植后中性粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和慢性淋巴 细胞白血病等白细胞减少或中性粒细胞缺乏，另外，用作为 外周血干细胞收集的动员剂，或用于自体骨髓移植后加速 血小板计数的恢复，或在严重感染时与有效抗生素协同治 疗慢性特发性中性粒细胞减少或周期性粒细胞减少等，疗 效较好；新上市的干细胞因子（ＳＣＦ）用于骨髓抑制等；ＩＬ类 如ＩＬ一２是免疫调节循环中的一种关键淋巴因子，促进Ｔ 细胞增殖和ＮＫ细胞活性，对多种肿瘤、乙肝及艾滋病等有 效，对肾细胞瘤疗效较好，用ＩＬ一２／ＬＡＫ细胞疗法效果更 好；重组人白介素一１１（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＩＬ一１１，ｒｈｕＩＬ一 １ １）主要用于因化疗和放疗所致的血小板减少症。已经发 现了１８种白介素，将逐渐开发出一些新药。进入临床研究 和开发的生物技术药物有几百种，全世界每年研究开发费 用近百亿美元（１９９６年美国生物技术产业研发投入是７９ 亿～１００亿美元，人均７．１万美元）。但是，生物技术药物 研究开发的风险也正在加大，如重组神经生长因子（ｒＮＧＦ） 治疗糖尿病周围神经病，重组胰岛素样因子（ｒｌＧＦ一１）治疗 肌萎缩性侧索硬化症和糖尿病，血小板生成素（ＴＰＯ）和巨 核细胞生长发育因子（ＭＧＤＦ）治疗血小板减少，ＩＬ一１、ＩＬ一 ３和ＧＭ—ＣＳＦ—ＩＬ一３融合蛋白用于骨髓抑制等均在临床 试验中受挫，被迫中止。目前生物技术药物研究开发已经 过了高潮和低谷，进入比较平稳的发展时期。 １９８９年，我国基因工程药物研究实现了零的突破，采 上海医药 ２００２年 第２３卷第９期 产权的基因工程药物。截至１９９８年年底，我国已批准上市 的基因工程药物和疫苗产品共计１５种：一类新药ｒｈｕＩＦＮ １ｂ，牛碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）（外用），重组人表 皮生长因子（ｒｈｕＥＧＦ）（外用），ｒｈｕｌＦＮ ２ａ，ｒｈｕＩＦＮ ２ｂ， ｒｈｕ 一ＩＦＮ，ｒｈｕＩＬ一２，ｒｈｕＧ—ＣＳＦ，ｒｈｕＧＭ—ＣＳＦ，ｒｈｕＥＰＯ， 重组链激酶，重组人胰岛素（ｒｈｕ１），重组人生长激素（ｒｅ． ｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｒｈｕＧＨ），重组乙肝疫苗和 痢疾菌苗。 生物技术药品代表着医药高新技术的最新成果，对比 各个医药产业门类，在生物技术领域，我国与国外差距相对 较小。自“８６３“计划开始，基因工程药物产业规模增长很 快，全国有３００多个单位从事生物技术的开发，注册的生物 技术公司有２００余家，其中已登记的基因工程药物生产企 业有６０余家。１９９８年全世界上市的生物技术新药共计４０ 个，当年我国能生产其中的１２个，占３０％。１９９９年全世界 有生物技术新药９ ２个，我国能生产其中的２０个，占 ２１．７％。但由于受技术力量、资金实力等，我国的生 物制药离产业化、商业化还有一定的差距。据悉，我国生产 基因工程药物公司每年的总销售额，尚不及美国或日本一 家中等公司的年产值。 １．６内分泌系统用药 糖尿病的发病率在全世界呈上升趋势，系危及人类健 康的十大杀手之一，英国有１４０万人受糖尿病的影响，还有 上百万的人尚未确诊，美国该病患者即达１５９０万人，几乎 占总人口的６％。现全球约有１．５亿人罹患此病，预计到 ２０２５年将达到３亿人。对该病治疗有效的药物市场需求 将是巨大的，１９９５年在研的药物不到４Ｏ种，２０００年增加到 ８０余种，而到２００１年７月则达到１１３种。治疗非胰岛素依 赖型（Ⅱ型）糖尿病的新药有磺酰脲类格列美脲（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉ— ｄｅ１）、双胍类甲福明（ｍｅｆｆｏｒｍｉｎ）、 一糖苷酶抑制剂伏利波 糖（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）和米格列醇（ｍｉｇｌｉｔｏ１）、人胰岛素类似物、胰岛 素促分泌剂瑞格列奈（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、Ｖ一４ｌ１（Ｄｉａｂ Ｕ）以及 用于治疗糖尿病引发脚溃疡的贝卡普勒明（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）； 即将上市的还有胰岛素调节素（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）、高血糖素 样肽（ＧＬＰ一１）、吡格列酮（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）和融合毒素 ＤＡＢ４８６一ＩＬ一２等。Ｇｅｎｅｒｏｘ公司研制的口服胰岛素，是通 过气雾释放进入口中的液体配方，目前处于第三阶段的实 验中；由安万特斯（Ａｖｅｎｔｉｓ）公司、Ｉｎｈａｌｅ治疗剂公司和辉瑞 公司共同开发的吸人胰岛素Ｅｘｕｂｅｒａ已完成第三阶段的实 验，并期望在２００２年上市。 ｌ＿７骨质疏松症药 骨质疏松症在老年人和绝经后妇女中发病率高，已成 为危害老年人健康，影响其寿命的主要疾病之一，仅德国每 ３９７ 维普资讯 http://www.cqvip.com 年就有ｌ５万患者发生股骨颈骨折，其救治和康复费用达 １００亿马克。近年来新药增多，有抗骨重吸收药雌激素类、 降钙素（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、双磷酸盐；促骨形成的氟化物（单氟磷 酸钠），特乐定（Ｔｒｉｄｉｎ）和骨钙化药活性维生素阿法Ｄ３和 骨化三醇（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ，罗钙全）等，雌激素受体调节剂 有５１个，平均每个新药的开发费用高达８亿～９亿美元， 需要７～１２年，但是专利新药将带来很高效益，如１９９５年 雷尼替丁销售额为３４亿美元；１９９６年奥美拉唑销售额达 ３５．７５亿美元，取代了雷尼替丁的龙头位置。因此，为了垄 断市场，收回投资，获取效益，各制药公一Ｊ都很重视新药知 （ＳＥＲＭ）雷洛昔芬（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，Ｅｖｉｓｔａ）和屈洛昔芬（ｄｒｏｌｏｘ— ｉｆｅｎｅ）对骨骼具有雌激素作用，但在乳腺和子宫内膜中则有 拮抗剂作用，可以取代雌激素替代疗法，提高骨密度，降低 胆固醇并降低乳腺癌发病率，因而受到萤视。新近获准上 识产权的保护，１９９７年在我国申请的３４００种医药发明专 利中，外国医药企事业申请数为１４０８件，占４１．４％，而且在 继续增加。自ｌ９９３年１月１日我国实施《药品行政保护条 例》几年来，已有几十种外国药品的行政保护申请获得批 准，在巾国享有７．５年的制造或销售独占权，如吡格列酮、 拓扑替康（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｌｂ）和重组干细胞 因子等。 市的阿仑膦酸钠（ｆｏｓａｍａｘ，ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）是属于双磷酸类的 新型预防骨质疏松药物，但它不具有雌激素或ＳＥＲＭ类药 物对心血管的保护作用，也没有鲑降钙素（ｓａｌｍｏｎ ｃａｌｃｉｔｏ ｎｉｎ）的止痛效果。 新药市场的趋势是开发难度加大，投资增加；降血脂、 心衰、精神抑郁和症、老年记忆衰退、肝炎、艾滋病、癌 症、糖尿病、骨质疏松和变态反应性疼痛（包括风湿性）等 药物将有突破；生物技术药品、通用名药品和非处方药比例 ２新药研究开发趋势 世界卫生组织公布的“１９９７年世界卫生状况”显示，导 致人类死亡的疾病排序为：心脏病、癌症、脑血管病、下呼吸 道感染、结核病、慢性支气管阻塞、腹泻、痢疾、艾滋病和乙 型肝炎。从中可以看出，除了心脑血管病和癌症外，各种传 染病仍然是人类的大敌。所以，预计今后１０年世界性的新 药研究重点为以下１０类药物：心脑血管用药（包括降压、强 心和降脂药）、脑功能改善药（包括治疗痴呆和帕金森氏病 增加；预防保健、营养和调节生活质量的药品增加；对药品 的安全性要求增高；知识产权保护更受重视；技术密集型特 点加强；企业兼并高度集中化和国际一体化进程加速；市场 竞争将更趋激烈。 据我国有关部门透露，今后几年，我国将重点发展以下 ６个方面的生物医药项目：（１）中草药及其有效生物活性 药物）、抗癌及辅助用药、抗艾滋病药、肝炎和其他抗病毒 药、抗风湿性关节炎药、免疫调节剂、抗抑郁抗精神和 抗焦虑药、抗血小板和升血小板药、抗前列腺肥大药物。 １９９４年、１９９６年和１９９８年世界医药品销售额分别为２５９０ 成分的提取；（２）不断改进提高抗生素工艺技术；（３）开 发各种疫苗与酶诊断试剂，重点是乙肝基因疫苗与单克隆 抗体诊断试剂；（４）开发活性蛋白与多肽类药物，以开发 治疗肿瘤药物为重点；（５）开发靶向药物，以开发治疗肿 瘤药物为重点；（６）应用微生物转化法与酶固定化技术发 展氨基酸工业，并开发甾体激素，对现有传统生产工艺进行 改进。 （收稿日期：２００２—０７—０３） 亿、２８４０亿和３０８０亿美元，年增长７％一８％。新药研究开 发需要高投资和长周期，１９９６年世界用于新药研究开发的 费用为４５０亿美元，占销售额的１５．８％，而上市的新药只 ３９８ 上海医药 ２００２年 第２３卷第９期
