任何一个化合物的合成路线通常都有多条,药物合成也 是这样。对于原料药的合成,最终目的是要走进工厂批量化 生产,因此选择一条适合自己生产情况的路线就是至关重要。 本文主要对合成路线的筛选进行讨论,并提出一些不成熟的 观点供大家参考。
起始物料的确定 在一个原料药的合成工艺中,起始物料的选择是关键的关键。 起始物料选择的是否妥当,决定了原料药整体研发过程的时 间、工作量、产业化成本及市场竞争力等。首先,通过起始 物料的选择,可确定工艺路线的步骤;第二,通过起始物料 的选择,可确定出基本的工作量和研发周期;第三,通过起 始物料的选择, 决定了在申报注册过程中的难易程度; 第四, 通过起始物料的选择,最为关键的是决定了一个产品的基础 成本,从而奠定了在市场的竞争地位。 假如有如下工艺 路线,我们该如何选择起始物料: 如果目标产物是由上述步骤合成得到的,那么是否意味着我 们要选择 A 为起始物料呢?可以肯定的是 A 为化工品,也是 由更前的原料合成出来的,那么对于原料药的合成,选择哪 一步的中间体为起始物料更为合理呢?若仅从合成的角度 来看,选择化合物 G 为起始物料最为简便快捷, 只需一部反 应便可达到目标产品,那么能不能这么确定呢?这就要分不 同情况来分析, 如果本身化合物 G 已经完成了活性母核的生 成,那么这么选择起始物料当然是不可以的;如果在化合物 G 制备目标化合物的此步反应中, 才会生成最终的活性母核, 这样选择一步反应也是未尝不可,
但同时对起始物料质量控 制的要求就会大大提高。假设 D^E是活性母核形成的反应 步骤,起始物料就应该在 D 或者之前的中间体中选择。 这是 起始物料选择的第一个原则。第二,一般情况,对于一个原 料药反应工艺,步骤控制在 3-5 步比较合适。假如选择 A 为 起始物料,不仅大大增加了工艺开发的难度及工作量,同时 对于质量研究方面的工作开展和周期也是不利的,不如把起 始物料向后推到C、D或E;如果反应活性母核是最后一步 G^TM才形成的,要是实际情况允许最好向前推一至两步, 因为一步反应控制起来很难,对起始物料的质量要求很高 (特别是有关物质) ,不如把起始物料向前推到 E、 D 或 C。 假如此时选择 D 为起始物料, 市场上货源充足的话我们可以 直接购买;要是新药,市场上无法购得,
AT BT
CTD几步
反应完全可以交给化工厂代工完成,我们需要做的仅仅是建 立D的质量标准,而核心的 DTETFT AP在自身GMP条 件下完成,需要做的是完成这四步反应的工艺优化、建立稳 定可靠的分析方法、完成质量研究。在后续的申报工作中, 也只需申报后几步的反应、开发过程及数据信息。 第三,除了以上两点以外,还要注意的是,要选择易于进行 质量控制及制定质量标准的起始物料。最好选择以固体形式 存在的化合物为起始物料;如果起始物料为液体,尽可能的 选择成分单一纯度高的液体物料;必须选择以溶液或者混合 物形式存在的物料为起始物料时,就需要详尽的控制目标化 合物的含量范围及其他影响质量和反应进程的参数指标。 路线筛选
无论是新药还是仿制药,都存在多条的制备路线。不管是完 整的工艺
路线还是通过单元反应筛选最后确定的工艺 路线均源自于文献等途径提供的信息,应该将所有可能的路 线列举出来, 理论上筛选出几条比较适合的路线 (最好是 2-3 条),再结合通路线过程中的实际操作,选定一条或者组合 一条较佳的反应路线。这时候要考虑的因素有: 1、工业化 工业化是我们开发工艺的最终目标。因此,我们在路线选择 时首要考虑的就是是否可以工业化批量生产。通常在查阅文 献时,均可获得基本的操作方式及物料配比信息。若在制备 工艺中有涉及“柱层析”方式,进行分离纯化的工艺手段,一 般不予考虑选择,尤其是对于批量在数十公斤级的产品。另 外,对于文献中提到溶剂用量在数十倍或者生产效率极低的 工艺,一般也慎重选择,除非在工艺优化中有降低用量并提 高效率的可能性。
这里分享几点对于仿制药理论筛选文献工艺路线的经验: 一般在化合物专利中提到的制备工艺谨慎选择; 例中,规模在克级或者毫克级的反应谨慎选择;
2 、专利范 3 、尽量选
1、
择专利中提到的几百克级至公斤级以上的反应路线。以上仅 仅是供大家参考的经验,最终如何取舍还要结合实际反应进 行分析、定夺。 2、物料 几条可选择的路线,会存在不同的物料选择,这就需要我们 对所涉及的物料进行初步的评估。对于关键物料是反应中不 可或缺并且不能随意替换的,这就需要考虑这些物料在市场 上是否广泛易得,并且有多家厂商在长时间生产,可以保证 我们的稳定供货。一方面是质量的保证;另一方面由于注册 批准时限的,确保在获得生产批件后,依然能采购得到 所需物料。
3、可操作性 可操作性其实和工业化是不可分割的,这里所讨论的可操作 性,指的是工艺路线中是否包含有操作复杂、控制困难、危 险程度高单元反应。
操作复杂性,包含反应的操作及后处理的操作。例如:反应 完成后,在后处理过程中选择洗涤或者萃取的方式进行纯化 和分离,需要通过三次以上的重复操作才能到达合格的质量 控制范围。对于这样的操作,如果能找到可替代的处理方式 或单元反应就进行替换;若无法替换,在有备选路线的情况 下,就放弃此条路线或单元反应。
反应的各级参数一定要在易于控制的范围内。例如:对于反 应温度,最好可控范围在土
5C甚至更加宽泛的范围。如果温
控范围设置过窄,在实际生产中是不具有可操作性的,尤其 是对于升温及降温幅度较大的反应。因此,在选择反应时, 一定要避免选择尖顶反应。
危险程度高的反应也要慎重甚至避免选择。实际生产中,生 产安全是排在首位的,对于存在使用高活性、易燃易爆物料 及试剂的工艺路线一定要慎重选择。一方面,物料储存有难 度;另一方面, 对工人的整体素质及操作也带来较高的要求。 如果无法避免,一定要做好岗前培训及应对突发状况的措施。
4、质量控制 这里的质量控制,主要是涉及中间体的质量控制。对于制备 的中间体,要易于制定明确的质量标准对质量进行控制,否 则要考虑更换工艺路线或者所涉及的单元反应。
中间体存在形态。在制备中间体时,尽可能的得到以固体形 式存在的中间体。如果制备得到的游离态化合物为液态或者 是油状物, 就需要筛选一些成盐条件, 使其转化为固体形态。 因为,液态或者油状物在质量标准制定方面存在一定的难度, 尤其是对于含量及残留溶剂限度的制定会存在较大困难。若 无法通过一些手段进行转化,站在申报的角度,最好能选择 易于对中间体,尤其是关键中间体进行质量控制的工艺路线 或单元反应。
在中间体反应及后处理的溶剂方面,首先不能存在成分不明 确的混合溶剂,例如:溶剂中使用到了石油醚,就要考虑用 正己烷进行替换,如果在替换之后无法达到质量标准要求的 标准,就需要考虑重新选择路线及单元操作,因为石油醚作 为混合溶剂,对于溶剂残留限度的制
定会带来较大的难度。 同理,存在四类溶剂的反应,也要慎重选择。 以上仅仅是笔者的一些经验之谈,一条工艺路线选择的好坏, 最终还是需要产品质量、 产率及成本来衡量,由市场来筛选。
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