金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗老年脾肾阳虚型高血压的效果观察

金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗老年脾肾阳虚型高血压的效果观察

作者：刘旭东 付坚 封木忠 章正华 来源：《中国中药杂志》2015年第24期

[摘要] 该研究选择了96例老年脾肾阳虚型高血压患者进行研究，采用随机数字法将患者分为研究组和对照组，研究组采用金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗，对照组采用硝苯地平控释片治疗。研究观察了对2组患者治疗前后的降压效果、中医证候减少效果和血脂，结果显示研究组降压效果、中医证候减少效果和改善血脂代谢效果均优于对照组，差异有统计学意义（P

[关键词] 老年高血压；脾肾阳虚；金匮肾气丸；硝苯地平

[Abstract] Totally 96 elderly patients with spleen-kidney Yang deficiency type hypertension were selected in this study. Patients were randomly divided into study and control group. It was treated with the Jingui Shenqi pill combined nifedipine sustained-release tablets in the study group and only

nifedipine sustained-release tablets for the control group. Meanwhile， the clinical features including reducing blood pressure， blood lipid and traditional Chinese medicine（TCM） syndromes of the two groups were observed pre and post treatment. Finally， the results showed that it could significantly reduce the hypertensive， hyperlipidemia and TCM syndromes in the study group compared with the control group （P

[Key words] hypertension； spleen-kidney Yang deficiency； Jingui Shenqi pill； nifedipine doi：10.4268/cjcmm20152431

原发性高血压是以体循环动脉压升高为主要临床表现的一组临床症候群，如不能得到及时有效的治疗，可引发心室重构，进而导致患者出现心、脑、肾等系统的病变，病情严重者可能会导致猝死，严重威胁患者的生命安全[1-2]。因器官功能退化、血管老化等因素，老年人血压的调节能力明显低于年轻人，高血压发病率高，其特点为收缩期血压增高和脉压差增大[3]。硝苯地平是钙离子拮抗剂，可作用于冠脉和外周动脉的平滑肌细胞，通过扩张血管和降低外周阻力来达到降压的效果[4]。硝苯地平控释片可使硝苯地平药物以零级速率恒速释放15 h以上，减少血药浓度的波动，可避免常规剂型导致的头痛、面红、心率增快等不良反应[5]。原发性高血压在中医上属“头痛”、“眩晕”的范畴，姜岳等曾对《金匮要略》中眩晕的病机进行总结，认为眩晕的病机多与阳气有关，虚证多见[6]。熊兴江等认为老年高血压血压波动大，多从郁火、水饮、肾虚论治，针对肾虚，治宜健脾宜肾，补肾代表方即为中医经典名方金匮肾气丸[7]。目前肾气丸治疗肾阳虚型高血压的报道较多，研究多集中于回顾性报道、个例报道等，随机对照研究（RCT）较少，仅有4篇，肾气丸治疗肾阳虚性高血压的效果尚缺乏循证支持，需要进一步

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研究[8]。本研究采用金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗脾肾阳虚型老年高血压，观察金匮肾气丸治疗老年高血压的效果，探讨中医经典名方在高血压治疗中的应用价值。 1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2014年1月至2015年1月在心内科住院的老年脾肾阳虚型原发性高血压患者进行研究。纳入标准：①1周3次不同时间测血压达到诊断标准，符合原发性高血压的诊断标准和中医证候的辨证标准；②年龄≥60岁；③1级和2级高血压；④患者对研究内容知情，同意配合研究并愿意签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。 1.2 高血压诊断标准

根据《中国高血压防治指南2010》[9]的相关标准，即患者未采用降压治疗情况下，持续≥3次非同日坐位血压达到以下标准：收缩压（SBP）≥140 mmHg或（和）舒张压≥90 mmHg。血压分级为：1级，收缩压≥140 mmHg但 1.3 脾肾阳虚判定标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中高血压的辨证及《中医内科学》[11]中“眩晕”的辨证内容拟定：主症为眩晕、头痛、腰酸、膝软、畏寒肢冷；次症为耳鸣、心悸、气短、夜尿频、舌淡苔白、脉沉细弱。 1.4 排除标准

包括：①继发性高血压；②合并有心、脑、肝肾、造血系统等原发疾病；③患者有精神疾患，不能配合研究者；④患者有合并疾病，治疗合并疾病可能影响血压变化者；⑤患者正在接受其他临床研究。

1.5 剔除、脱落和中止研究标准

包括：①患者不符合纳入标准或有排除标准，误纳入组者；②患者治疗的依从性差，不能完成治疗方案或自行服用其他药物治疗者；③资料不全影响疗效判断；④研究期间出现严重不良事件；⑤研究期间失访或死亡的患者；⑥患者研究期间出现新的疾病，不适宜继续接受研究者；⑦研究期间患者病情加重，需要采用其他方式治疗者；⑧患者强烈要求退出研究者。 1.6 研究方法

本研究采用随机平行对照、自身前后对照观察、双盲设计，设计者按Doll′s临床随机数字表将患者随机分为研究组和对照组，采用顺序编码、密封、不透光信封的完全分配方案隐藏方

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法，设计者不参与试验。2组患者入组后进行详细检查，确认患者符合纳入标准、无排除标准情况，正在进行抗高血压治疗的患者停用原有抗高血压治疗2周后开始治疗。对照组：口服硝苯地平控释片（上海现代制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000079，规格30 mg）30 mg，1次/d，每周测量4次患者的血压，以4次血压的平均值作为本周血压值，如本周血压未能下降，次周增加硝苯地平的用量，最大剂量为90 mg·d-1[10]。研究组：在对照组的基础上加用金匮肾气丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，批准文号：国药准字Z11020054，规格6 g）6 g口服，2次/日。2组患者在用药期间停用其他可能影响血压的药物，以6周为一个疗程。 1.7 观察指标

1.7.1 血压变化 治疗期间观察患者血压变化，治疗前血压标准取患者未治疗前1周3次非同日血压的平均值，治疗后血压取治疗后1周内3次非同日血压的平均值。

1.7.2 证候疗效 中医证候评分，按照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中的证候评分方式，将主症和次症11项进行评分，舌苔和脉象按有无分为1和0分，其余9项按照严重程度分为0～3分，满分合计29分，观察2组治疗前后的中医证候评分，证候疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]：显效，治疗后证候积分减少在70%以上；有效，治疗后证候积分减少≥30%但

1.7.3 血脂变化 治疗前后抽取患者静脉血，采用全自动生化仪检测治疗前后的血清TC，TG，LDL-C，HDL-C。 1.8 统计学处理方法

本研究临床数据按照临床研究数据管理标准操作规程（SOPs）进行，统计者与本研究设计者和临床操作医师分离，数据采用SPSS 20.0进行统计学处理，计量资料采用±s的方式表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，均以P 2 结果

2014年1月至2015年1月，共入组患者107例，其中4例因违反入组标准剔除，研究组脱落3例，中止研究1例，纳入分析48例；对照组脱落1例，中止研究2例，纳入分析48例，2组患者性别、年龄、病史等一般资料对比差异均无统计学意义，具有可比性，结果见表1，工作流程见图1。 2.1 2组降压效果比较

治疗前2组血压水平差异无统计学意义，治疗后2组收缩压和舒张压均较治疗前有明显下降（P

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2.2 2组中医证候疗效比较

研究组有效率为100%，对照组为79.17%，差异有统计学意义（P 2.3 治疗前后血脂对比

对照组治疗前后TC，TG，LDL-C和HDL-C水平无明显差异。治疗前2组TC，TG，LDL-C和HDL-C差异无统计学意义，治疗后研究组TC，TG，LDL-C和HDL-C均有改善，和治疗前与对照组相比差异均有统计学意义（P 3 讨论

高血压病的主要临床特征是体循环动脉压升高，国内调查显示，我国目前高血压病的发病率超过20%，患病人口超过3亿，老年人是高血压的高发人群，60岁以上老年人高血压的发病率超过50%，80岁以上的高龄人群高血压的发病率超过70%[12]。老年高血压患者血管弹性减退，顺应性下降，加之老年人多伴有心、脑、肾等器官的损害，较易发生心肌梗死、卒中等严重并发症[13-14]。老年高血压治疗的关键是要选择有效、安全的降压药物。

硝苯地平是1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可选择性抑制平滑肌细胞和心肌的钙离子跨膜内流作用，对心肌细胞、冠脉及外周血管的平滑肌细胞具有特异性作用，可降低外周血管的阻力，减少氧需求，降低冠脉平滑肌的张力，提高心肌的供氧量，是临床治疗高血压的常用药物[15]。硝苯地平治疗高血压降压见效时间长、效果好，但常规剂型治疗时易发生轻度低血压，严重者可能会发生重度低血压，临床应用需要严密监测[16]。硝苯地平控释片采用激光打孔控释技术，药物在体内的半衰期延长，24 h仅需服药1次，较常规剂型药效长而且稳定，血压波动小，可避免常规剂型血压波动大导致的反射性心率加快等不良反应[17]。本研究中，对照组单纯采用硝苯地平缓释片治疗，治疗效果为83.33%，说明硝苯地平控释片治疗老年高血压具有较好的治疗效果。

有研究表明[18]，中西医结合治疗有助于改善老年高血压患者的临床症状，有利于血压控制，具有重要的临床价值。中医上没有高血压的病名，多根据高血压的临床症状将其归为“头痛”、“眩晕”等范畴，研究显示，高血压病中肾阳虚证的比例约占7.0%，在老年患者中则高于这个比例[19]。中医辨证施治，调节阴阳，数千年来积累了丰富的经验，《伤寒论》、《金匮要略》为东汉张仲景所著，其中方剂用药精当、配伍严谨、力专效宏，具有很高的应用价值，被后世称为经方[20]。经方的特点为病证兼顾，重实效、重临床，经上千年的实践验证，价值仍长盛不衰，经方中柴胡加龙骨牡蛎汤和大柴胡汤可调治少阳，疏肝降压，小半夏加茯苓汤、苓桂术甘汤和五苓散可痰化饮、利水降压，大黄黄连泻心汤可泻火降压，吴茱萸汤温降浊阴逆气，都是治疗高血压的常用方剂[21]。

金匮肾气丸出自《金匮要略》，在六味地黄丸的基础上加入桂枝、附子而成方，六味地黄丸可滋补肾阴，阴中求阳，加入桂附可温肾中之阳，阳得阴助而生化为穷，明代医家张景岳称

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金匮肾气丸可“温补肾阳”，是“阴中求阳”的代表方[22]。金匮肾气丸可温补肾阳，肾阳充足则能温煦脾阳，达到脾肾同治[23]。现代研究证明，金匮肾气丸可通过调节肾阳虚大鼠的下丘脑-垂体-性腺轴CaM的表达，调控肾阳虚大鼠E2及T激素水平的表达，改变病理状态[24]。研究显示[25]，肾阳虚的主要病理生理基础为下丘脑调节功能紊乱，下丘脑-垂体-甲状腺轴异常引发的表现与肾阳虚证符合度较高，肾气丸可升高肾阳虚动物模型TRH，T3，T4含量，降低TSH含量，改善阳虚引发的下丘脑-垂体-甲状腺轴异常。钟相根等[20]认为，经方现代应用的关键是不拘病名和紧扣病机，选择脾肾阳虚型老年高血压患者进行研究，符合金匮肾气丸的主治病机，结果显示，金匮肾气丸不仅能够提高老年脾肾阳虚型高血压的治疗效果，而且能够减轻患者的中医证候，说明金匮肾气丸可改善患者的脾肾阳虚证候。金匮肾气丸可增强降血压效果，可能与以下机制有关：①附子有效成分甲乌头碱可阻断α受体，兴奋β受体，可扩张血管，降低血压[26]；②高血压的发病机制中，心排出量和外周血管阻力是主要原因，桂枝的有效成分桂皮醛可降低心排出量，抑制去甲肾上腺素导致的外周血管阻力升高舒张外周血管，降低血压水平

[27]

；③泽泻可增加前列环素和NO的释放，扩张血管，降低血压，其成分泽泻醇可抑制肾上腺

素和血管紧张素导致的血管收缩，发挥降血压的作用[28]。

研究显示[29]，高血压和血脂代谢异常有着密切的关系，大部分的高血压患者伴有血脂代谢异常，高血压、脂代谢异常也是心血管疾病发生的2个独立危险因素。临床上常在降压治疗的同时联合应用他汀类药物进行调脂治疗，但他汀类药物有发热、肌痛、腹泻、转氨酶升高等副反应，严重者可能会引起横纹肌溶解[30]。因此，联合中药治疗进行调脂具有重要的临床意义。研究显示[31]，金匮肾气丸抑制动物的高胆固醇血症、高甘油三脂血症的形成，对血脂代谢异常有调节作用。现代药理学研究显示，山药提纯淀粉可降低高脂血症小鼠的脂类浓度[32]；丹皮的主要成分丹皮酚可降低高脂饮食动物血胆固醇和甘油三酯的升高，还可通过上调eNOS基因表达，提高NO的水平，改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化形成[33]；桂枝中的成分肉桂多酚可降低高胆固醇饲喂大鼠的TC，TG和LDL-C[34]；茯苓醇提取物可改善肝脏的脂代谢功能，减少高脂饮食导致的实验动物的TC，TG和LDL-C水平，降低血脂蓄积，还可提高NO含量，提高SOD活性，改善血脂代谢[35]；山茱萸的主要成分之一环烯醚萜苷可提高实验动物Apo-A水平，降低实验动物CHOL，TG，LDL-C和Apo-B水平[36]；熟地的成分地黄寡糖可通过多途径和多靶点重建葡萄糖稳态，降低高脂饲料饲喂大鼠空腹血糖水平，减少血浆总胆固醇水平和甘油三酯水平[37]；泽泻水提取物可降低高脂血症动物模型血浆TG，升高HDL-C，提高HDL/TC比值，其机制可能是抑制胆固醇调节成分受体Srebf2 以及胆固醇7-α-羟化酶（Cyp7α1）的表达，减少肝脏胆固醇的合成[38]；附子的成分附子多糖也可上调Cyp7α1 A及下调HMG-CoA还原酶mRN的表达，降低高脂血症大鼠血清TC和LDL-C水平[39]。因此金匮肾气丸各组分可从不同机制发挥多靶点的调脂作用，本研究显示，对照组患者治疗前后血脂水平无统计学差异，研究组治疗后血脂代谢明显改善，说明金匮肾气丸对老年高血压患者的血脂具有改善作用。 综上所述，金匮肾气丸联合硝苯地平控释片治疗老年脾肾阳虚型高血压可增强治疗效果，显著减轻患者的中医证候水平，改善患者的血脂水平，具有进一步研究的价值。本研究设计了随机、平行、对照、双盲，但未设安慰剂对照试验，也未联合多中心进行研究，尚存在一定缺陷，结果显示金匮肾气丸对脾肾阳虚型高血压和西医有协同治疗作用，提示可进一步扩大样本

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量进行多中心的研究，验证金匮肾气丸在肾阳虚型老年高血压治疗中的应用价值，进一步探讨金匮肾气丸的降压、调脂机制，为经方分型治疗高血压提供循证支持。 [参考文献]

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