标记免疫分析与临床2015年10月第22卷第lO期 1069 维生素D在治疗骨质疏松症中的作用 鱼包j}q,支0庆鹏 (哈尔滨医科大学附属第二医院骨外科,黑龙江哈尔滨150086) 摘要:维生素D主要源于皮肤的合成,目前被认为是一种生理激素,而不是维生素。维生素D缺乏(<50nmol/L)是一个 影响人类健康的全球性问题,因其在各种生理系统中起到至关重要的作用。各种研究表明,血清25(OH)D水平高,可降 低髋及脊柱骨折的发病率。有关于研究使用治疗剂量维生素D的数据很少,大多数的研究集中在低生理剂量而不是高药 理剂量。为了达到75nmol/L的浓度,800~IO00IU/天是必需的。未来应该关注将25(OH)D 维持到75nmolZL,以此增加 骨质密度、降低骨折风险,同时在维生素D缺乏的情况下,应用高剂量治疗。根据新的证据表明,维生素D在治疗和补充 两个方面需要被重新评估,这需要注意维持血清25(OH)D的水平,为了获得预防骨质疏松症和预期的效果,能够降低骨 质疏松性骨折的复发。 关键词:骨质疏松症;维生素D;绝经期;骨折 The Role of Vitamin D in Treatment of Osteoporosis BAO Li,LIU Qing—peng (Department of bone surgery,The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China) Abstract:The Vitamin D is mainly derived from the skin synthesis and it should be considered as a hormone rather than a vitamin.Vitamin D deficiency(<50 nmol/L)is global problems which affect human health due to its role in various physiological systems.Various studies have shown that with higher serum 25(OH)D levels, there is a decrease in the incidence of non-vertebral and hip fractures.The data on the treatment dose of vitamin D is limited,and most of studies focus on lower physiological doses rather than high pharmacological doses.In order to achieve serum levels of 75 nmolfL,the does of 800-1000 IU/vitamin D per day would be required.In the future people should pay attention to maintain 25(OH)D3 level to 75 nmol/L in order to increase the bone density and reduce the risk of fractures.According to the new evidence,the role of vitamin D in the treatment and supplement need to be reassessed,and the level of serum 25(OH)D should also be maintained for prevention of osteoporosis to reduce the recurrence of osteoporotic fracture. Key words:Osteoporosis; Vitamin D; Menopause; Fracture 1概述 兴趣,特别是由于发现了1,25(OH) D 的受体广泛 存在于40岁以上人体的靶组织中 J。细胞内的维 生素D受体受基因转录作用的调整,其基因序列类 似于类固醇和甲状腺激素受体。1,25(OH):D,的生 物学行为受维生素D受体的调节,其中包括钙的体 内平衡、细胞分化和免疫功能的调节。最初,是通过 观察一些严重缺乏维生素D的患者,逐渐出现低钙 直以来,维生素D被误以为是一种钙剂,这很 明显是错误的。两者应该被分开来看,钙剂已经被 一证实并不是一个孤立的因素,其有可能导致心血管 等方面的问题出现 。维生素D与钙的合剂已被证 实,其维生素D的含量过低,不能够引起明显的药理 作用 J。因此,维生素D的比例需要考虑进一步 增加。 血症以及佝偻病、骨软化等并发症。由此得出以上 研究成果。 维生素D在内分泌系统方面具有重要的作用, 尤其是绝经后妇女当中,这已经引发了大量的研究 人体几乎每一个组织和细胞内都有维生素D受 DOI:10.11748/bjmy.issn.1006—1703.2015.10.033 收稿日期:2015—09—09;修回日期:2015—10—03 作者简介:鲍利,男,硕士学位,在读研究生,研究方向:脊柱外科学。 通讯作者:刘庆鹏,男,博士,教授,主任医师,硕士生导师。E—mail:jllqpeng@163.eom 1070 体。这不仅仅使人们在治疗骨质疏松症的过程中重 新评价其作用,而且在适当条件下可以预防心血管 疾病、精子减少症、乳腺癌等 西]。除此之外,大量的 实验数据证明,维生素D也是各种慢性肺部疾病的 相关因素 。它也导致研究人员重新评估当前的剂 量,这需要具体关注维生素D缺乏的问题,比如所需 的治疗剂量需根据维生素D缺乏的实际情况进行应 用。本综述主要涉及骨骼健康和骨质疏松症。过去 十年,维生素D在成骨细胞、骨细胞、软骨细胞、破骨 细胞调节的过程中,起到了至关重要的作用,比如骨 的成熟、细胞增殖、吸收及骨矿化。大量的实验数据 证实:25(OH)D 通过1 0【.羟化酶的作用转变为1,25 (OH) D 。这些研究过程成为了维生素D受体存在 的可靠依据 。 2维生素D的合成 皮下的7一脱氢胆固醇在阳光和紫外线的照射下 转变为血液循环中的维生素D3 』。然而,只有一小 部分的维生素D3来源于饮食的摄人,其中主要发现 的食物有:鸡蛋、牛奶及富含脂肪的鱼类。典型的日 常饮食中,维生素D的摄人量估计低至3.7—5.9微 克 I 。血液循环中的维生素D主要来源于皮肤的 合成,而日常饮食所摄入的量极少。维生素D几乎 完全由体内合成,并且拥有相应的维生素D受体。 因此,有理由把它归类为一种激素,而不是一种维生 素。维生素D3在肝脏、肾脏中分别通过25.羟化酶、 1 0【.羟化酶的作用下转变成具有生物活性的1,25 (OH) D 。植物性的维生素D3主要来源于日常饮 食。维生素D需转变成为具有生物活性的1,25 (OH) D 后,通过维生素D受体作用于四大生理系 统:①免疫系统②心血管系统③运动系统④消化 系统㈩。 3维生素D现状分析 现在很清楚,以往每天400IU维生素D 的剂量, 对于成年人来说肯定很低。The Canadian Cancer Society建议所有加拿大人应每天服用1000IU的维 生素D 。但是,这已经被证实仍是远远不够的 。 在美国黑人中,每天给予2000IU的剂量,一年后研 究表明,40%的人没有达到32ng/mL的目标水平 。但在另一项研究过程中,每天4000IU的维生素 D3用量(不少于6个月),以此可达到血清水平的 44ng/mL_l 。类似同样的研究得出结论,建议成年 人,特别是不接触阳光照射的人,应该每天服用 5000IU的维生素D3。 不同的剂量具有不同的生物活性作用。因此维 Labeled Immunoassavs&Clin Med.0et.2015.Vo1.22.No.10 生素D2的有效作用少于维生素D3,综合地推断,0【一 维生素D3的作用远远超过维生素D3。现在还没有 重大试验用来观察高药理剂量的维生素D3所带来 的影响,或者其类似物在预防骨质疏松性骨折中的 作用。目前为止,重要的研究表明,不经常暴露在阳 光下的人们,他们日常的用量远低于成人每日的推 荐剂量,更不用说达到所需的药理剂量了。在简介 中明确表示了:维生素D、维生素D受体对成骨细 胞、破骨细胞及软骨细胞的调节具有深远的影响。) 4维生素D的缺乏 有许多关于维生素D缺乏症诊断的争论。一个 研究所的报告总结维生素D缺乏症的定义为:25 (OH)D<50nmol/L 15]。维生素D的缺乏是公认的 全球性问题。超过60%的绝经后妇女,血清25 (OH)D严重不足 。包括那些阳光充足国家的人 口,中东、澳大利亚 以及西班牙¨ ,这是一个世界 性的公共卫生问题。 维生素D能够在小肠上促进钙的吸收,调节体 内的钙磷平衡,人类的生理需要维持一个正常的钙 浓度,必要时适当增加其浓度,可以增加骨的重 塑_1 。因此,维生素D缺乏随着时间的推移,可导 致老年性的骨流失。然而,在已经进行的几项研究 结果中有所冲突,比如评估血清25(OH)D和骨密度 之间的关系 。 5维生素D抗骨折的疗效及预防跌倒的风险 在绝经后的妇女中,骨质疏松性骨折是比较常 见的、严重的健康问题。维生素D影响骨折的风险 是通过其对骨代谢的影响及预防跌倒,随机对照试 验表明,维生素D可以减少老年妇女骨质流失的发 病率 。补充维生素D用来降低骨折风险的人群, 主要集中在65岁以上的个体。最近一个Meta分析 显示:应用维生素D的剂量,每天维持在10~20微 克并没有出现明显的药理作用 。其他分析显示, 维生素D本身似乎不太可能达到有效预防髋部骨折 (9个实验组,共24749人,RR为1.15,95%CI为0. 99~1.33)、椎体骨折(5个实验组,共9138人,RR 为0.90,95%CI为0.42—1.92)及其他部位新鲜骨 折(10个实验组,共25016人,RR为1.01,95%CI为 0.93~1.09) …。然而,在一个7年的病例对照研 究中,保持400名髋部骨折患者的血清25(OH)D低 于正常水平,与400个对照组相比较,发现低血清25 (OH)D能够增加髋部骨折的风险。重要的是,这种 骨折风险的增加,主要受跌倒的次数、身体机能的强 弱、肾功能状态及类固醇激素水平等方面的影响,但 标记免疫分析与临床2015年lO月第22卷第1O期 是,在某种程度上,可以通过骨的重吸收进行调 节 。因此,当血清25(OH)D≤20ng/mL时,髋部 骨折的风险大大增加 。Bergman等的研究分析显 示:在老年妇女中,每天使用维生素D 800IU的用量 可以减少骨质疏松性的脊柱及髋部骨折的发生。对 于非脊柱及髋部骨折的个体,应用维生素D 与钙的 合剂,其影响远远高于单独补充钙剂 ]。Poole等只 用了一年时间,应用Meta分析总结出:在英国,每天 给予65岁以上的老年人800IU的胆骨化醇后,能够 有效减少髋部骨折的发病人数,从年发病率的65400 人降到了45700人,几乎阻止了与其相关的1700次 死亡事件,节约了整个英国纳税人的2200万 英镑 。 另一个Meta分析包括八个相关的实验研究,研 究个体的平均年龄至少在65岁以上。它表明,个体 每天接受700—1000IU高剂量的维生素D,能够将个 体跌倒的风险降低19%,如果血清25(OH)D水平 达到60nmol/L,其跌倒的风险甚至能够下降23%。 每天少于700IU的维生素D剂量或者血清25(OH) D<60nmolfL的个体,并没有降低其跌倒的风险 J。 在未来的研究中,血清25(OH)D浓度水平较低 的老年人,其骨骼肌的力量将大大下降。在维生素 D缺乏风险的几个实验中,维生素D的补充能够充 分改善了骨骼的强度、肌肉的力量等因素 。 几项关于维生素D(阿尔法骨化醇)的研究已经 有人正在进行。维生素D类似物(阿尔法骨化醇) 在预防脊柱骨质流失和脊柱原发性骨质疏松症、骨 折等方面,可能表现出比自体维生素D更好的效果。 亚组分析显示:应用维生素D类似物.维生素D 能 够更好的减少骨折的发病率(综合的效果可以减少 23%左右),应用维生素D2,其综合的效果可以减少 10%左右的骨折发病率,然而,额外的钙不能够积极 的利用 。 最近,两份瑞典的研究报告表明,季节性因素成 为了可以影响骨折风险的一个重要方面。冬季发病 率最高,因为个体在这个季节的血清25(OH)D水平 较低 如]。由此,Meta分析的结果得到了证实,血 清25(OH)D浓度水平与预防骨折及跌倒等方面的 因素,具有不可分割的联系 。 6推荐使用剂量 根据上面讨论的证据建议:缺乏维生素D的个 体应该用药理剂量的维生素D(例如维生素D 800一 lO00IU/d)来快速恢复维生素D的生理水平,并且具 有较小的毒副作用。201 1年,原发性骨质疏松症诊 1071 治指南建议,每天至少摄入1000mg的钙、800IU的 维生素D、每公斤体重摄入1g蛋白质等一系列措施 来预防骨质疏松症 。对于那些足不出户、需要护 理的老年人群,其维生素D缺乏和钙摄人不足是较 为常见的,因此,对此人群钙和维生素D应得到充分 的补充 。 相关文献表明,对于老年人来说,血清25(OH) D维持在50.75nmol/L(20~30ng/mL)的水平是合 理的。然而,想要达成75nmol/L的水平,需要更高 剂量水平的维生素D ,甚至超过800~1000IU/d。 针对骨折和骨骼肌无力跌倒的患者,分别给予超过 800IU/d、1000IU/d的高剂量进行治疗,其相关实验 评估示,暂时还缺少大量的数据进行佐证。因此,这 个时候推荐所有老年人摄人高剂量的维生素D,还 为时过早,仍需要大量相关的数据进行支持 ’ 。 临床研究已经证明,只有当血清25(OH)D浓度水平 低于20nmol/L的时候,才预示着1,25(OH) D,合成 受损以及钙的重吸收障碍,它们成为了继发性甲状 旁腺功能亢进症的重要原因_l 。因此,可能需要保 持较高水平的25(OH)D浓度,才可以增加骨密度、 降低骨折风险及防止其他相关并发症。 7总结与展望 尽管维生素D在人体的作用,仍在进一步讨论 过程中,但其作为人体重要的生理激素,对骨骼的代 谢具有重要的调节作用。现在普遍的共识是积极、 治疗维生素D缺乏可以减少骨质疏松性骨折、肌肉 萎缩及无力等健康问题的发生。维生素D缺乏是全 球范围的健康问题,应引起人们的足够重视。骨质 疏松症的患者体内与正常患者相比,其血清25(OH) D存在较大差异 。饮食中的摄取及阳光照射是 维生素D的主要来源。通过进一步深入研究维生素 D,为维生素D治疗相关疾病提供新的临床思路及 依据。 参考文献 [1]Bolland M J,Grey A,Avenell A,et a1.Calcium supplements increase risk of myocardial infarction.J Bone Miner Res,.2015,30 C2):389-390. [2]Van derVeldeRY,Brouwers JR,Geusens PP,et a1.Calcium and vitam ̄n D supplementation:state of the art for daily practice.Food NutrRes,2014,7;58.doi:10.3402/fnr.v58.21796. eCollection 2014. [3]Shapses S A,Lee E J,Sukumar D,et a1.The effect of obesity on the relationship between serum parathyroid hormone and 25一 hydroxyvitamin D in women.J Clin Endoerinol Metab,2013,98 (5):886—890. 1072 [4]Bronwell L.The overlooked importance of vitamin D receptors.Life Extension Magazine,2013,8:1. 『5]Wacker M,Holick M F.Vitamin D—effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation.Nutirents, 2013,5(1):111—148. [6]Holiek M F.Vitamin D:evolutionary,physiological and health perspectives.Curt Drug Targets,2011,12(1):4-18. [7]高瑞萍,姜晓艳.维生素D在慢性肺疾病中的研究进展.疑难病 杂志,2015,14(5):544-546. [8]Anderson P H,Lam N N,TumerA G,et a1.The pleiotropic effects of vitamin D in bone.J Steroid Biochem Mol Bio1.2013,136(7): 190.194. [9]Holick M F.Optimal vitamin D status for the prevention and treatment of osteoporosis.Drugs Aging.2007,24(12):1017—1029. [10]Freedman D M,Looker A C,Chang S C,et a1.Prospective study of serum vitamin D and e ̄cer mortality in the United States.J Nat Cancer Inst,2007,99(21):1594-1602. [I 1]Norman A W,Bouillon R.Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future.Exp Biol Med,2010,235(9):1034—1045. [12]Bischoff-Ferrari H A.Which vitmain D oral supplement is best for postmenopausal women?Curr Osteoporos Rep,2012(12): 25l一257. [13]Bonjour J P,Benoit V,Payen F,et a1.Consumption of yogurts fortiifed in vitamin d and calcium reduces serum parathyroid hormone and markers of bone resorption:a double—blind randomized controlled tiral in institutionalized elderly women. J Clin Endocrinol Metab,2013,98(7):2915—2921. [14]Meyer H E,Smedshaug G B,Kvaavik E,et a1.Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly?A rnadomized controlled tir1a.J Bone Miner Res,2002,17(4): 709—715. [15]Ross A C,Manson J E,Abrams S A,et a1.The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the institute of medicine:what clinicians need to know.J Clin Endocrinol Metab,2011,96(1):53-58. [16]Hollick M F,Sitfs E S,Binkley N,et 1a.Prevalance of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy.J Clin Endocrinol Metab,2oo5,90 (6);3215—3224. [17]Holick M F.Vitmain D deficiency.The N Eng J Med,2007,357 (3):266-281. [18]Quesada-G6mez J M,Diaz—Curiel M,Sosa-Henriquez M,et a1. Low calcium intake and insufifcient serum vitamin D status treated and non—treated postmenopausal osteoporotic women.J Steroid Biochem Mol Biol,2013,136:175—177. [19]邱艳,赵凌杰.维生素D分子作用机制的研究进展.安徽医药, 2014,18(11):2025-2027. [20]Avenell A,Gillespie W J,Gillespie L D,et a1.Vitmain D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with Labeled Immunoassavs&Clin Med.Oct.2015.Vo1.22.No.10 involutional and postmenopausal osteoporosis.Cochrane Database Systematic Reviews,2005,20(3):CD000227. [21]廖祥鹏,张增利,张红红,等.维生素D与成年人骨骼健康应用 指南(2014年标准版).中国骨质疏松杂志.2014,20(9): 1011.1030. [22]Bisehoff-Ferrari H A,Willett W,Wong J B,et a1.Fracture prevention by vitamin D supplementation:a meta-analysis of randomized controlled tirlas.JAMA,2005,293(18):2257・2264. [23]Canley J A,Lacroix A Z,wU L,et a1.Serum 25一hydroxyvitamin D concentrations and risk for hip fractures.Ann Int Med,2008,149 (4):242—250. [24]Bergman G J,Fan T,MeFetridge J T,et a1.Efifcacy of vitamin D3 supplementation in preventing fractures in elderly women:a meta— naalysis.Curr Med Res Opin,2010,26(5):1193—1201. [25]Poole C D,Smith J C,Davies J S.The short—termimpact of vitamin D—based hip fracture prevention in older adults in the United Kingdon.J Endocftnol Invest,2014,37(9):811—8l7. [26]Bischof-Ferrari H A,Dawson—Hughes B,et 1a.Fall prevention with supplementla and active forms of vitmain D:a meta—analysis of randomised controlled trials.BMJ,2009,339:b3692. [27]Dawson-HtLshes B,Mithal A,Bonjour J P,et a1.IOF position statement:vitamin D recommendations for older adults.Osteoporos Int,2010,21(7):1151-1154. [28]Need A G,O’Loughlin P D,Morris H A,et a1.Vitamin D metabolites and calcium absorption in severe vitamin D deficiency. Journal ofBone and Mineral Research.2008,23:1859-1863. 【29]Od6n A,Kanis J A,McCloskey EV,eta1.The effect oflatitude on the risk and seasonal vailation in hip fracture in Sweden.J Bone Miner Res,2014,29(1O):2217-2223. [30]Leavy B,Aberg C,Melhus H,et a1.when and where do hip fractures occur?A population based study.Osteoporos Int,2013,24 (9):2387-2396. [31]SchiSttker B,Jorde R,Peasey A,et a1.Vitmain D and mortlaity: meta-analysis of individual participant data from a lrage consortium of cohort studies from Europe and the United States.BMJ,2014, 348:g3656. [32]Compston J,Cooper A,Cooper C,et a1.National Osteopoorsis Guiding Group(NOGG).Guideline for the diagnosis and management of osteoporosia in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK.Maturitas,2009,20(2): 105.108. [33]Compston J,Brownrig C,Cooper A,et a1.Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group(NOGG)update 2013. Maturitas.2013,75(4):392-396. [34]白云辉.25羟基维生素D在临床中的应用.中外医学研究, 2015,13(2):114一l15. (李凌编辑)