标记免疫分析与临床２０１５年１０月第２２卷第ｌＯ期 １０６９ 维生素Ｄ在治疗骨质疏松症中的作用 鱼包ｊ｝ｑ，支０庆鹏 （哈尔滨医科大学附属第二医院骨外科，黑龙江哈尔滨１５００８６） 摘要：维生素Ｄ主要源于皮肤的合成，目前被认为是一种生理激素，而不是维生素。维生素Ｄ缺乏（＜５０ｎｍｏｌ／Ｌ）是一个 影响人类健康的全球性问题，因其在各种生理系统中起到至关重要的作用。各种研究表明，血清２５（ＯＨ）Ｄ水平高，可降 低髋及脊柱骨折的发病率。有关于研究使用治疗剂量维生素Ｄ的数据很少，大多数的研究集中在低生理剂量而不是高药 理剂量。为了达到７５ｎｍｏｌ／Ｌ的浓度，８００～ＩＯ００ＩＵ／天是必需的。未来应该关注将２５（ＯＨ）Ｄ 维持到７５ｎｍｏｌＺＬ，以此增加 骨质密度、降低骨折风险，同时在维生素Ｄ缺乏的情况下，应用高剂量治疗。根据新的证据表明，维生素Ｄ在治疗和补充 两个方面需要被重新评估，这需要注意维持血清２５（ＯＨ）Ｄ的水平，为了获得预防骨质疏松症和预期的效果，能够降低骨 质疏松性骨折的复发。 关键词：骨质疏松症；维生素Ｄ；绝经期；骨折 Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ＢＡＯ Ｌｉ，ＬＩＵ Ｑｉｎｇ—ｐｅｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｎｅ ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｔｈｅ ２ｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈａｒｂｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５００８６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｔ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ａｓ ａ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ａ ｖｉｔａｍｉｎ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ（＜５０ ｎｍｏｌ／Ｌ）ｉｓ ｇｌｏｂａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｗｈｉｃｈ ａｆｆｅｃｔ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ ｄｕｅ ｔｏ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｖａｒｉｏｕｓ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｓｅｒｕｍ ２５（ＯＨ）Ｄ ｌｅｖｅｌｓ， ｔｈｅｒｅ ｉｓ ａ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎ－ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ａｎｄ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ．Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｏｓｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｓ ｌｉｍｉｔｅｄ，ａｎｄ ｍｏｓｔ ｏｆ ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｌｏｗｅｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｏｓｅｓ ｒａｔｈｅｒ ｔｈａｎ ｈｉｇｈ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｏｓｅｓ．Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ７５ ｎｍｏｌｆＬ，ｔｈｅ ｄｏｅｓ ｏｆ ８００－１０００ ＩＵ／ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｐｅｒ ｄａｙ ｗｏｕｌｄ ｂｅ ｒｅｑｕｉｒｅｄ．Ｉｎ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｏｐｌｅ ｓｈｏｕｌｄ ｐａｙ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｍａｉｎｔａｉｎ ２５（ＯＨ）Ｄ３ ｌｅｖｅｌ ｔｏ ７５ ｎｍｏｌ／Ｌ ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｎｅｗ ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｎｅｅｄ ｔｏ ｂｅ ｒｅａｓｓｅｓｓｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ２５（ＯＨ）Ｄ ｓｈｏｕｌｄ ａｌｓｏ ｂｅ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ ｆｒａｃｔｕｒｅ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ； Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ； Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ； Ｆｒａｃｔｕｒｅ １概述 兴趣，特别是由于发现了１，２５（ＯＨ） Ｄ 的受体广泛 存在于４０岁以上人体的靶组织中 Ｊ。细胞内的维 生素Ｄ受体受基因转录作用的调整，其基因序列类 似于类固醇和甲状腺激素受体。１，２５（ＯＨ）：Ｄ，的生 物学行为受维生素Ｄ受体的调节，其中包括钙的体 内平衡、细胞分化和免疫功能的调节。最初，是通过 观察一些严重缺乏维生素Ｄ的患者，逐渐出现低钙 直以来，维生素Ｄ被误以为是一种钙剂，这很 明显是错误的。两者应该被分开来看，钙剂已经被 一证实并不是一个孤立的因素，其有可能导致心血管 等方面的问题出现 。维生素Ｄ与钙的合剂已被证 实，其维生素Ｄ的含量过低，不能够引起明显的药理 作用 Ｊ。因此，维生素Ｄ的比例需要考虑进一步 增加。 血症以及佝偻病、骨软化等并发症。由此得出以上 研究成果。 维生素Ｄ在内分泌系统方面具有重要的作用， 尤其是绝经后妇女当中，这已经引发了大量的研究 人体几乎每一个组织和细胞内都有维生素Ｄ受 ＤＯＩ：１０．１１７４８／ｂｊｍｙ．ｉｓｓｎ．１００６—１７０３．２０１５．１０．０３３ 收稿日期：２０１５—０９—０９；修回日期：２０１５—１０—０３ 作者简介：鲍利，男，硕士学位，在读研究生，研究方向：脊柱外科学。 通讯作者：刘庆鹏，男，博士，教授，主任医师，硕士生导师。Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｌｌｑｐｅｎｇ＠１６３．ｅｏｍ １０７０ 体。这不仅仅使人们在治疗骨质疏松症的过程中重 新评价其作用，而且在适当条件下可以预防心血管 疾病、精子减少症、乳腺癌等 西］。除此之外，大量的 实验数据证明，维生素Ｄ也是各种慢性肺部疾病的 相关因素 。它也导致研究人员重新评估当前的剂 量，这需要具体关注维生素Ｄ缺乏的问题，比如所需 的治疗剂量需根据维生素Ｄ缺乏的实际情况进行应 用。本综述主要涉及骨骼健康和骨质疏松症。过去 十年，维生素Ｄ在成骨细胞、骨细胞、软骨细胞、破骨 细胞调节的过程中，起到了至关重要的作用，比如骨 的成熟、细胞增殖、吸收及骨矿化。大量的实验数据 证实：２５（ＯＨ）Ｄ 通过１ ０【．羟化酶的作用转变为１，２５ （ＯＨ） Ｄ 。这些研究过程成为了维生素Ｄ受体存在 的可靠依据 。 ２维生素Ｄ的合成 皮下的７一脱氢胆固醇在阳光和紫外线的照射下 转变为血液循环中的维生素Ｄ３ 』。然而，只有一小 部分的维生素Ｄ３来源于饮食的摄人，其中主要发现 的食物有：鸡蛋、牛奶及富含脂肪的鱼类。典型的日 常饮食中，维生素Ｄ的摄人量估计低至３．７—５．９微 克 Ｉ 。血液循环中的维生素Ｄ主要来源于皮肤的 合成，而日常饮食所摄入的量极少。维生素Ｄ几乎 完全由体内合成，并且拥有相应的维生素Ｄ受体。 因此，有理由把它归类为一种激素，而不是一种维生 素。维生素Ｄ３在肝脏、肾脏中分别通过２５．羟化酶、 １ ０【．羟化酶的作用下转变成具有生物活性的１，２５ （ＯＨ） Ｄ 。植物性的维生素Ｄ３主要来源于日常饮 食。维生素Ｄ需转变成为具有生物活性的１，２５ （ＯＨ） Ｄ 后，通过维生素Ｄ受体作用于四大生理系 统：①免疫系统②心血管系统③运动系统④消化 系统㈩。 ３维生素Ｄ现状分析 现在很清楚，以往每天４００ＩＵ维生素Ｄ 的剂量， 对于成年人来说肯定很低。Ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ建议所有加拿大人应每天服用１０００ＩＵ的维 生素Ｄ 。但是，这已经被证实仍是远远不够的 。 在美国黑人中，每天给予２０００ＩＵ的剂量，一年后研 究表明，４０％的人没有达到３２ｎｇ／ｍＬ的目标水平 。但在另一项研究过程中，每天４０００ＩＵ的维生素 Ｄ３用量（不少于６个月），以此可达到血清水平的 ４４ｎｇ／ｍＬ＿ｌ 。类似同样的研究得出结论，建议成年 人，特别是不接触阳光照射的人，应该每天服用 ５０００ＩＵ的维生素Ｄ３。 不同的剂量具有不同的生物活性作用。因此维 Ｌａｂｅｌｅｄ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｖｓ＆Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．０ｅｔ．２０１５．Ｖｏ１．２２．Ｎｏ．１０ 生素Ｄ２的有效作用少于维生素Ｄ３，综合地推断，０【一 维生素Ｄ３的作用远远超过维生素Ｄ３。现在还没有 重大试验用来观察高药理剂量的维生素Ｄ３所带来 的影响，或者其类似物在预防骨质疏松性骨折中的 作用。目前为止，重要的研究表明，不经常暴露在阳 光下的人们，他们日常的用量远低于成人每日的推 荐剂量，更不用说达到所需的药理剂量了。在简介 中明确表示了：维生素Ｄ、维生素Ｄ受体对成骨细 胞、破骨细胞及软骨细胞的调节具有深远的影响。） ４维生素Ｄ的缺乏 有许多关于维生素Ｄ缺乏症诊断的争论。一个 研究所的报告总结维生素Ｄ缺乏症的定义为：２５ （ＯＨ）Ｄ＜５０ｎｍｏｌ／Ｌ １５］。维生素Ｄ的缺乏是公认的 全球性问题。超过６０％的绝经后妇女，血清２５ （ＯＨ）Ｄ严重不足 。包括那些阳光充足国家的人 口，中东、澳大利亚 以及西班牙¨ ，这是一个世界 性的公共卫生问题。 维生素Ｄ能够在小肠上促进钙的吸收，调节体 内的钙磷平衡，人类的生理需要维持一个正常的钙 浓度，必要时适当增加其浓度，可以增加骨的重 塑＿１ 。因此，维生素Ｄ缺乏随着时间的推移，可导 致老年性的骨流失。然而，在已经进行的几项研究 结果中有所冲突，比如评估血清２５（ＯＨ）Ｄ和骨密度 之间的关系 。 ５维生素Ｄ抗骨折的疗效及预防跌倒的风险 在绝经后的妇女中，骨质疏松性骨折是比较常 见的、严重的健康问题。维生素Ｄ影响骨折的风险 是通过其对骨代谢的影响及预防跌倒，随机对照试 验表明，维生素Ｄ可以减少老年妇女骨质流失的发 病率 。补充维生素Ｄ用来降低骨折风险的人群， 主要集中在６５岁以上的个体。最近一个Ｍｅｔａ分析 显示：应用维生素Ｄ的剂量，每天维持在１０～２０微 克并没有出现明显的药理作用 。其他分析显示， 维生素Ｄ本身似乎不太可能达到有效预防髋部骨折 （９个实验组，共２４７４９人，ＲＲ为１．１５，９５％ＣＩ为０． ９９～１．３３）、椎体骨折（５个实验组，共９１３８人，ＲＲ 为０．９０，９５％ＣＩ为０．４２—１．９２）及其他部位新鲜骨 折（１０个实验组，共２５０１６人，ＲＲ为１．０１，９５％ＣＩ为 ０．９３～１．０９） …。然而，在一个７年的病例对照研 究中，保持４００名髋部骨折患者的血清２５（ＯＨ）Ｄ低 于正常水平，与４００个对照组相比较，发现低血清２５ （ＯＨ）Ｄ能够增加髋部骨折的风险。重要的是，这种 骨折风险的增加，主要受跌倒的次数、身体机能的强 弱、肾功能状态及类固醇激素水平等方面的影响，但 标记免疫分析与临床２０１５年ｌＯ月第２２卷第１Ｏ期 是，在某种程度上，可以通过骨的重吸收进行调 节 。因此，当血清２５（ＯＨ）Ｄ≤２０ｎｇ／ｍＬ时，髋部 骨折的风险大大增加 。Ｂｅｒｇｍａｎ等的研究分析显 示：在老年妇女中，每天使用维生素Ｄ ８００ＩＵ的用量 可以减少骨质疏松性的脊柱及髋部骨折的发生。对 于非脊柱及髋部骨折的个体，应用维生素Ｄ 与钙的 合剂，其影响远远高于单独补充钙剂 ］。Ｐｏｏｌｅ等只 用了一年时间，应用Ｍｅｔａ分析总结出：在英国，每天 给予６５岁以上的老年人８００ＩＵ的胆骨化醇后，能够 有效减少髋部骨折的发病人数，从年发病率的６５４００ 人降到了４５７００人，几乎阻止了与其相关的１７００次 死亡事件，节约了整个英国纳税人的２２００万 英镑 。 另一个Ｍｅｔａ分析包括八个相关的实验研究，研 究个体的平均年龄至少在６５岁以上。它表明，个体 每天接受７００—１０００ＩＵ高剂量的维生素Ｄ，能够将个 体跌倒的风险降低１９％，如果血清２５（ＯＨ）Ｄ水平 达到６０ｎｍｏｌ／Ｌ，其跌倒的风险甚至能够下降２３％。 每天少于７００ＩＵ的维生素Ｄ剂量或者血清２５（ＯＨ） Ｄ＜６０ｎｍｏｌｆＬ的个体，并没有降低其跌倒的风险 Ｊ。 在未来的研究中，血清２５（ＯＨ）Ｄ浓度水平较低 的老年人，其骨骼肌的力量将大大下降。在维生素 Ｄ缺乏风险的几个实验中，维生素Ｄ的补充能够充 分改善了骨骼的强度、肌肉的力量等因素 。 几项关于维生素Ｄ（阿尔法骨化醇）的研究已经 有人正在进行。维生素Ｄ类似物（阿尔法骨化醇） 在预防脊柱骨质流失和脊柱原发性骨质疏松症、骨 折等方面，可能表现出比自体维生素Ｄ更好的效果。 亚组分析显示：应用维生素Ｄ类似物．维生素Ｄ 能 够更好的减少骨折的发病率（综合的效果可以减少 ２３％左右），应用维生素Ｄ２，其综合的效果可以减少 １０％左右的骨折发病率，然而，额外的钙不能够积极 的利用 。 最近，两份瑞典的研究报告表明，季节性因素成 为了可以影响骨折风险的一个重要方面。冬季发病 率最高，因为个体在这个季节的血清２５（ＯＨ）Ｄ水平 较低 如］。由此，Ｍｅｔａ分析的结果得到了证实，血 清２５（ＯＨ）Ｄ浓度水平与预防骨折及跌倒等方面的 因素，具有不可分割的联系 。 ６推荐使用剂量 根据上面讨论的证据建议：缺乏维生素Ｄ的个 体应该用药理剂量的维生素Ｄ（例如维生素Ｄ ８００一 ｌＯ００ＩＵ／ｄ）来快速恢复维生素Ｄ的生理水平，并且具 有较小的毒副作用。２０１ １年，原发性骨质疏松症诊 １０７１ 治指南建议，每天至少摄入１０００ｍｇ的钙、８００ＩＵ的 维生素Ｄ、每公斤体重摄入１ｇ蛋白质等一系列措施 来预防骨质疏松症 。对于那些足不出户、需要护 理的老年人群，其维生素Ｄ缺乏和钙摄人不足是较 为常见的，因此，对此人群钙和维生素Ｄ应得到充分 的补充 。 相关文献表明，对于老年人来说，血清２５（ＯＨ） Ｄ维持在５０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ（２０～３０ｎｇ／ｍＬ）的水平是合 理的。然而，想要达成７５ｎｍｏｌ／Ｌ的水平，需要更高 剂量水平的维生素Ｄ ，甚至超过８００～１０００ＩＵ／ｄ。 针对骨折和骨骼肌无力跌倒的患者，分别给予超过 ８００ＩＵ／ｄ、１０００ＩＵ／ｄ的高剂量进行治疗，其相关实验 评估示，暂时还缺少大量的数据进行佐证。因此，这 个时候推荐所有老年人摄人高剂量的维生素Ｄ，还 为时过早，仍需要大量相关的数据进行支持 ’ 。 临床研究已经证明，只有当血清２５（ＯＨ）Ｄ浓度水平 低于２０ｎｍｏｌ／Ｌ的时候，才预示着１，２５（ＯＨ） Ｄ，合成 受损以及钙的重吸收障碍，它们成为了继发性甲状 旁腺功能亢进症的重要原因＿ｌ 。因此，可能需要保 持较高水平的２５（ＯＨ）Ｄ浓度，才可以增加骨密度、 降低骨折风险及防止其他相关并发症。 ７总结与展望 尽管维生素Ｄ在人体的作用，仍在进一步讨论 过程中，但其作为人体重要的生理激素，对骨骼的代 谢具有重要的调节作用。现在普遍的共识是积极、 治疗维生素Ｄ缺乏可以减少骨质疏松性骨折、肌肉 萎缩及无力等健康问题的发生。维生素Ｄ缺乏是全 球范围的健康问题，应引起人们的足够重视。骨质 疏松症的患者体内与正常患者相比，其血清２５（ＯＨ） Ｄ存在较大差异 。饮食中的摄取及阳光照射是 维生素Ｄ的主要来源。通过进一步深入研究维生素 Ｄ，为维生素Ｄ治疗相关疾病提供新的临床思路及 依据。 参考文献 ［１］Ｂｏｌｌａｎｄ Ｍ Ｊ，Ｇｒｅｙ Ａ，Ａｖｅｎｅｌｌ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，．２０１５，３０ Ｃ２）：３８９－３９０． ［２］Ｖａｎ ｄｅｒＶｅｌｄｅＲＹ，Ｂｒｏｕｗｅｒｓ ＪＲ，Ｇｅｕｓｅｎｓ ＰＰ，ｅｔ ａ１．Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｖｉｔａｍ￣ｎ Ｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ｆｏｒ ｄａｉｌｙ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｆｏｏｄ ＮｕｔｒＲｅｓ，２０１４，７；５８．ｄｏｉ：１０．３４０２／ｆｎｒ．ｖ５８．２１７９６． ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１４． ［３］Ｓｈａｐｓｅｓ Ｓ Ａ，Ｌｅｅ Ｅ Ｊ，Ｓｕｋｕｍａｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｒｕｍ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ２５一 ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ ｗｏｍｅｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１３，９８ （５）：８８６—８９０． １０７２ ［４］Ｂｒｏｎｗｅｌｌ Ｌ．Ｔｈｅ ｏｖｅｒｌｏｏｋｅｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｌｉｆｅ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｍａｇａｚｉｎｅ，２０１３，８：１． 『５］Ｗａｃｋｅｒ Ｍ，Ｈｏｌｉｃｋ Ｍ Ｆ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ—ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ａｎｄ ｅｘｔｒａｓｋｅｌｅｔａｌ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｆｏｒ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｎｕｔｉｒｅｎｔｓ， ２０１３，５（１）：１１１—１４８． ［６］Ｈｏｌｉｅｋ Ｍ Ｆ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ：ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ，ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｃｕｒｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１２（１）：４－１８． ［７］高瑞萍，姜晓艳．维生素Ｄ在慢性肺疾病中的研究进展．疑难病 杂志，２０１５，１４（５）：５４４－５４６． ［８］Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｐ Ｈ，Ｌａｍ Ｎ Ｎ，ＴｕｍｅｒＡ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ ｂｏｎｅ．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏ１．２０１３，１３６（７）： １９０．１９４． ［９］Ｈｏｌｉｃｋ Ｍ Ｆ．Ｏｐｔｉｍａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｄｒｕｇｓ Ａｇｉｎｇ．２００７，２４（１２）：１０１７—１０２９． ［１０］Ｆｒｅｅｄｍａｎ Ｄ Ｍ，Ｌｏｏｋｅｒ Ａ Ｃ，Ｃｈａｎｇ Ｓ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎｄ ｅ￣ｃｅｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，２００７，９９（２１）：１５９４－１６０２． ［Ｉ １］Ｎｏｒｍａｎ Ａ Ｗ，Ｂｏｕｉｌｌｏｎ Ｒ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｉｃｙ ｎｅｅｄｓ ａ ｖｉｓｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ，２０１０，２３５（９）：１０３４—１０４５． ［１２］Ｂｉｓｃｈｏｆｆ－Ｆｅｒｒａｒｉ Ｈ Ａ．Ｗｈｉｃｈ ｖｉｔｍａｉｎ Ｄ ｏｒａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｉｓ ｂｅｓｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ？Ｃｕｒｒ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｒｅｐ，２０１２（１２）： ２５ｌ一２５７． ［１３］Ｂｏｎｊｏｕｒ Ｊ Ｐ，Ｂｅｎｏｉｔ Ｖ，Ｐａｙｅｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｙｏｇｕｒｔｓ ｆｏｒｔｉｉｆｅｄ ｉｎ ｖｉｔａｍｉｎ ｄ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ：ａ ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌ ｉｎ ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｅｌｄｅｒｌｙ ｗｏｍｅｎ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１３，９８（７）：２９１５—２９２１． ［１４］Ｍｅｙｅｒ Ｈ Ｅ，Ｓｍｅｄｓｈａｕｇ Ｇ Ｂ，Ｋｖａａｖｉｋ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃａｎ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ？Ａ ｒｎａｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒ１ａ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２００２，１７（４）： ７０９—７１５． ［１５］Ｒｏｓｓ Ａ Ｃ，Ｍａｎｓｏｎ Ｊ Ｅ，Ａｂｒａｍｓ Ｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ２０１１ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｄｉｅｔａｒｙ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎｔａｋｅｓ ｆｏｒ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｗｈａｔ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ ｎｅｅｄ ｔｏ ｋｎｏｗ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１１，９６（１）：５３－５８． ［１６］Ｈｏｌｌｉｃｋ Ｍ Ｆ，Ｓｉｔｆｓ Ｅ Ｓ，Ｂｉｎｋｌｅｙ Ｎ，ｅｔ １ａ．Ｐｒｅｖａｌａｎｃｅ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎａｄｅｑｕａｃｙ ａｍｏｎｇ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｗｏｍｅｎ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２ｏｏ５，９０ （６）；３２１５—３２２４． ［１７］Ｈｏｌｉｃｋ Ｍ Ｆ．Ｖｉｔｍａｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｅ Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，２００７，３５７ （３）：２６６－２８１． ［１８］Ｑｕｅｓａｄａ－Ｇ６ｍｅｚ Ｊ Ｍ，Ｄｉａｚ—Ｃｕｒｉｅｌ Ｍ，Ｓｏｓａ－Ｈｅｎｒｉｑｕｅｚ Ｍ，ｅｔ ａ１． Ｌｏｗ ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｆｉｆｃｉｅｎｔ ｓｅｒｕｍ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｔａｔｕｓ ｔｒｅａｔｅｄ ａｎｄ ｎｏｎ—ｔｒｅａｔｅｄ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ ｗｏｍｅｎ．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１３，１３６：１７５—１７７． ［１９］邱艳，赵凌杰．维生素Ｄ分子作用机制的研究进展．安徽医药， ２０１４，１８（１１）：２０２５－２０２７． ［２０］Ａｖｅｎｅｌｌ Ａ，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｗ Ｊ，Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ Ｌ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔｍａｉｎ Ｄ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌａｂｅｌｅｄ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｖｓ＆Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．Ｏｃｔ．２０１５．Ｖｏ１．２２．Ｎｏ．１０ ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５，２０（３）：ＣＤ０００２２７． ［２１］廖祥鹏，张增利，张红红，等．维生素Ｄ与成年人骨骼健康应用 指南（２０１４年标准版）．中国骨质疏松杂志．２０１４，２０（９）： １０１１．１０３０． ［２２］Ｂｉｓｅｈｏｆｆ－Ｆｅｒｒａｒｉ Ｈ Ａ，Ｗｉｌｌｅｔｔ Ｗ，Ｗｏｎｇ Ｊ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｆｒａｃｔｕｒｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｂｙ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒｌａｓ．ＪＡＭＡ，２００５，２９３（１８）：２２５７・２２６４． ［２３］Ｃａｎｌｅｙ Ｊ Ａ，Ｌａｃｒｏｉｘ Ａ Ｚ，ｗＵ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ２５一ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ．Ａｎｎ Ｉｎｔ Ｍｅｄ，２００８，１４９ （４）：２４２—２５０． ［２４］Ｂｅｒｇｍａｎ Ｇ Ｊ，Ｆａｎ Ｔ，ＭｅＦｅｔｒｉｄｇｅ Ｊ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｗｏｍｅｎ：ａ ｍｅｔａ— ｎａａｌｙｓｉｓ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ，２０１０，２６（５）：１１９３—１２０１． ［２５］Ｐｏｏｌｅ Ｃ Ｄ，Ｓｍｉｔｈ Ｊ Ｃ，Ｄａｖｉｅｓ Ｊ Ｓ．Ｔｈｅ ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ—ｂａｓｅｄ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｎ．Ｊ Ｅｎｄｏｃｆｔｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１４，３７（９）：８１１—８ｌ７． ［２６］Ｂｉｓｃｈｏｆ－Ｆｅｒｒａｒｉ Ｈ Ａ，Ｄａｗｓｏｎ—Ｈｕｇｈｅｓ Ｂ，ｅｔ １ａ．Ｆａｌｌ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｌａ ａｎｄ ａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｖｉｔｍａｉｎ Ｄ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．ＢＭＪ，２００９，３３９：ｂ３６９２． ［２７］Ｄａｗｓｏｎ－ＨｔＬｓｈｅｓ Ｂ，Ｍｉｔｈａｌ Ａ，Ｂｏｎｊｏｕｒ Ｊ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＩＯＦ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ：ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ，２０１０，２１（７）：１１５１－１１５４． ［２８］Ｎｅｅｄ Ａ Ｇ，Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ Ｐ Ｄ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｈ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＢｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００８，２３：１８５９－１８６３． 【２９］Ｏｄ６ｎ Ａ，Ｋａｎｉｓ Ｊ Ａ，ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ ＥＶ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｌａｔｉｔｕｄｅ ｏｎ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｓｅａｓｏｎａｌ ｖａｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｉｎ Ｓｗｅｄｅｎ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ，２０１４，２９（１Ｏ）：２２１７－２２２３． ［３０］Ｌｅａｖｙ Ｂ，Ａｂｅｒｇ Ｃ，Ｍｅｌｈｕｓ Ｈ，ｅｔ ａ１．ｗｈｅｎ ａｎｄ ｗｈｅｒｅ ｄｏ ｈｉｐ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｏｃｃｕｒ？Ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ，２０１３，２４ （９）：２３８７－２３９６． ［３１］ＳｃｈｉＳｔｔｋｅｒ Ｂ，Ｊｏｒｄｅ Ｒ，Ｐｅａｓｅｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔｍａｉｎ Ｄ ａｎｄ ｍｏｒｔｌａｉｔｙ： ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔ ｄａｔａ ｆｒｏｍ ａ ｌｒａｇｅ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｆ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｅｕｒｏｐｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．ＢＭＪ，２０１４， ３４８：ｇ３６５６． ［３２］Ｃｏｍｐｓｔｏｎ Ｊ，Ｃｏｏｐｅｒ Ａ，Ｃｏｏｐｅｒ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｏｒｓｉｓ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＮＯＧＧ）．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉａ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ａｎｄ ｍｅｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ５０ ｙｅａｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＫ．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２００９，２０（２）： １０５．１０８． ［３３］Ｃｏｍｐｓｔｏｎ Ｊ，Ｂｒｏｗｎｒｉｇ Ｃ，Ｃｏｏｐｅｒ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ｍｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ＵＫ： Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｇｒｏｕｐ（ＮＯＧＧ）ｕｐｄａｔｅ ２０１３． Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．２０１３，７５（４）：３９２－３９６． ［３４］白云辉．２５羟基维生素Ｄ在临床中的应用．中外医学研究， ２０１５，１３（２）：１１４一ｌ１５． （李凌编辑）
