中华肺部疾病杂志（电子版）２０１３年４月第６卷第２期Ｇｒｉｎ Ｊ Ｌｕ Ｄｉｓ（Ｅｌｃｃ￣ｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａ面ｌ捌３，Ｖ０Ｊ ６，Ｎｏ．２ ・６５・ ・综述・ 肺血管内皮细胞通透性与急性呼吸窘迫综合征 Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ 赵云峰 姜艳平 吴学玲 【关键词】 呼吸窘迫综合征；肺血管； 内皮细胞； 中图法分类号：Ｒ５６３ 文献标识码：Ａ 急性呼吸窘迫综合征（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＲＤＳ）是广泛的肺泡上皮和毛细血管内 皮损伤、内皮细胞通透性增加所致的渗透性肺水肿 和顽同性低氧血症为特点的临床综合征，是危重症 患者常见的一种并发症 。引起ＡＲＤＳ的原因很 多，包括各种类型的休克、创伤、感染、吸人有毒气 体、误吸、药物过量、代谢紊乱、血液系统疾病 等 。ＡＲＤＳ的病理生理机制比较复杂，目前尚不 完全明确，有些致病因子可以直接作用于肺泡膜引 起肺损伤，有些主要通过激活中性粒细胞、巨噬细 胞。血小板等间接引起肺损伤。大量中性粒细胞在 趋化因子作用下聚集于肺泡上皮和毛细血管内皮， 释放自由基、蛋白酶和炎性介质等，导致上皮和内皮 细胞损伤，致使内皮细胞通透性增加，大量液体渗 出。当渗出的液体超过淋巴回流负荷时，就积存在 问质，甚至渗入肺泡腔内，造成肺水肿，严重影响气 体交换、导致患者缺氧以致死亡。肺血管内皮细胞 通透性的研究是ＡＲＤＳ研究中的一个重要方向。 ～、肺毛细血管内皮细胞与内皮细胞损伤 血管内皮细胞是连续性排列在血管内壁的高度 分化的单层扁平细胞，其胞体呈扁平的三角形，长 ５—４５ ｍ，宽１５ ｍ，核与血管纵轴平行 Ｊ。血管 内皮细胞是血液到组织液的最主要屏障，内皮细胞 的屏障功能对维持血管内外营养物质的交换、大分 子的转运和血管内外的水、电解质平衡起着重要的 调节作用。内皮细胞通透性主要由内皮细胞问的连 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．１８８１ｑ．１６７４－６９０２．２０１３．０２．０１９ 基金项目：上海市浦东新区卫生系统学科带头人培养计划 资助项目（ＰＷＲｄ２０１２－０７） 国家自然科学基金（８１２７０１３０） 作者单位： ２００１３５上海，上海市浦东新区公利医院呼吸科 ２１４０４４江苏无锡，中国人民１０１医院呼吸科 ’４０００３７重庆，第三军医大学附属新桥医院呼吸科 通讯作者：吴学玲，Ｅ－ｍａｉｌ：ＷＵ—ｘｕｅｌｉｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 接进行。与大多数细胞一样，内皮细胞的连接 方式主要有紧密连接、黏附连接、缝隙连接和韧带连 接 ｊ。这种连接是由排列在胞膜和胞浆的转运蛋 白构成，这些转运蛋白可以发生合成和分解的动态 转变，从而使内皮细胞能够快速改变细胞间连接的 构型，允许血浆成分和循环血细胞通过。这种动态 转变的发生是快速、可逆的，连接结构破坏和再次合 成仅仅在几分钟之内。在ＡＲＤＳ时肺血管内皮细胞 受损伤，出现超微结构改变，通透性增加。 肺微血管内皮细胞完整性受损是许多肺部疾病 病理生理过程中一个重要环节。在严重感染、创伤、 休克、药物损伤、理化刺激等情况下，由于内毒素、补 体、血小板、趋化因子、细胞因子等作用诱导血管内 皮细胞激活，发生结构和功能改变，导致内皮细胞通 透性增加。电镜下观察发现：弥漫性肺泡损害时，内 皮细胞超微结构改变包括细胞肿胀、内皮间隙连接 增宽、胞饮囊泡数量增加、内皮细胞坏死、纤维蛋白 形成及基底膜中断等－ ，。 １．炎性损伤和细胞凋亡：虽然ＡＲＤＳ病因各 异、肺损伤病理生理机制迄今也未完全阐明，但许多 研究已经证实：ＡＲＤＳ是细胞和体液介导的急性炎 症反应，是系统性炎症反应综合征的一部分 。血 管内皮细胞激活后，可分泌多种细胞因子，参与组成 复杂的细胞因子网络，如干扰素一ｐ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ．ｐ， ＩＦＮ—Ｂ），白细胞介素－１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．１，ＩＬ－１），肿瘤坏 死因子一ｏ【（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ一仅，ＴＮＦ—ｏ【）等。同 时，这些细胞因子可作用于内皮细胞，影响其结构和 功能。例如这些细胞因子可促进黏附分子在内皮细 胞表达，表达血管细胞黏附分子、整合素族黏附分子 和选择素族黏附分子；ＴＮＦ—Ｏｒ．，ＩＬ．１，ＩＬ４等则促进内 皮细胞参与免疫应答和炎症反应，而另有一些细胞 因子则抑制内皮细胞参与免疫和炎症反应，如ＩＬ．６， ＩＬ．８等。另一方面，血管内皮细胞激活后，细胞膜表 面受体表达迅速上调，如嗜中性白细胞受体、Ｌ．选择 素、Ｐ一选择素，细胞间黏附分子一１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ・６６・ 中华肺部疾病杂志（电子版）２０／３年４月第６卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ ｈ Ｄｉｓ（Ｅｌｔｘ：ｍＪｒｄｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ）， ２０１３，Ｓ￣ｏｌ ６Ｎｏ．２ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＩＣＡＭ一１）、ＩＣＡＭ ２等，这些物质 促进白细胞滚动、黏附和局部免疫炎性反应发 生 。白细胞发生大量迁移并在肺毛细血管内大 量聚集，首先附壁流动并黏附于内皮细胞，启动炎性 反应。有研究显示白细胞缺乏的动物难以发生 ＡＲＤＳ＿ｌ 。Ｈａｍａｃｈｅｒ等 “ 研究显示内皮细胞暴露 于ＡＲＤＳ患者肺泡灌洗液中，可发生显著细胞毒现 象。ＡＲＤＳ患者血清中ＴＮＦ—ＯＬ、血管抑素的水平显 著升高。中和ＴＮＦ—Ｏｔ、血管抑素可以显著抑制早期 ＡＲＤＳ患者肺泡灌洗液中内皮细胞的细胞毒作用。 感染性休克是ＡＲＤＳ最常见的诱因，细菌释放 的内毒素主要成分脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ， ＬＰＳ）可通过Ｔｏｌｌ样受体－４（ｔｏｌ１ １ｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ４， ＴＬＲ－４）激活内皮细胞，引起多形核白细胞在肺内聚 集。研究显示阻断ＴＬＲ－４可以显著降低中性粒细 胞的蓄积和肺内激活，降低肺通透性，减少炎性介质 产生。内毒素也可以直接作用于肺血管内皮细胞， 介导血管活性物质的释放和肺渗透性的分子改变， 如ＴＮＦ一 、凝血酶、血栓素、血栓烷Ａ２、内皮素．１等， 并启动细胞内信号转导通路，从而导致骨架蛋白的 解聚和重组，最终使内皮细胞通透性增加。腹膜内 和鼻内注射ＬＰＳ也可以显著激活信号传导及转录 激活因子，介导细胞核因子ｓ：Ｂ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ，ＮＦ—ｓ：Ｂ）激活，启动炎性反应 。 体外实验表明：ＬＰＳ介导内皮细胞损伤，主要表 现为细胞核缩小、核同缩、细胞间连接扩大，最后导 致细胞脱落坏死。细胞脱落坏死造成内皮细胞通透 性增高，可能与ＬＰＳ激活细胞内酪氨酸蛋白激酶， 从而激活下游的信号转导通路、诱导细胞凋亡有 关¨ 。有研究显示：ＬＰＳ刺激引起肌动蛋白细胞骨 架解聚、大分子物质跨膜漏出等内皮屏障功能障碍 时，出现半胱天冬酶活性增高，并能检测到小带黏附 蛋白、局部黏附蛋白、凋亡蛋白酶等下游蛋白裂解产 物及ＤＮＡ裂解片段，提示有内皮细胞凋亡的存 在 ２．氧化应激损伤和细胞凋亡：各种氧自由基 和氧化产物可以引起一系列的氧化应激损伤，在 ＡＲＤＳ中活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）扮演 着重要角色¨ 。上调表达的ＲＯＳ激活下游分子产 生级联反应，导致ＮＦ—ｓ：Ｂ活化，启动炎性发应，继而 引起内皮细胞屏障功能损害，渗透性增加，巨噬细 胞、炎性细胞增加¨ 。ＲＯＳ也可以引起血管内皮生 长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）升 高，继而引起血管渗透性增加，给予抗氧化剂可以显 著降低ＶＥＧＦ水平和血管通透性 。在炎性反应 ，中，白细胞进行较为活跃的需氧代谢所产生的过氧 化基团、氢氧化基团等氧化自由基，也可损伤血管内 皮细胞。 病理状态下，炎性反应、缺血再灌注损伤等可导 致氧自由基大量产生，同时机体对氧自由基的清除 能力也降低… 。 ＲＯＳ可以通过内在和外在途径诱导血管内皮 细胞凋亡、脱落，肺通透性增加。活性氧介导的肺上 皮细胞和血管内皮细胞坏死的机制尚未完全明确。 目前有研究显示：ＲＯＳ可以激活丝裂原活化蛋白激 酶，引起细胞凋亡蛋白酶级联反应。使用化学抑制 剂抑制ｃ—Ｊｕｎ Ｎ一末端激酶或细胞外信号调节激酶通 路，可以抑制上皮细胞坏死和肺动脉内皮细胞的高 氧损伤ｎ ＇ ］。 二、内皮细胞功能障碍与通透性Ｓ￣Ｄｉｌ 内皮细胞通透性增加、屏障结构受到破坏是 ＡＲＤＳ发生最关键的环节。内皮细胞自身收缩产生 的向心力，细胞一细胞以及细胞一基质之间的连接 力，这两种力量之间的动态平衡维持着血管内皮细 胞的通透性。两者之间的平衡力通过细胞骨架来连 接，在细胞骨架结构中与细胞通透性关系密切的是 微丝。微丝主要由Ｆ一肌动蛋白、肌球蛋白、 一辅肌 动蛋白等组成，这些蛋白均具有可收缩性¨ 。当内 皮细胞受到各种炎症介质、血小板活化因子、凝血酶 等刺激时，Ｆ一肌动蛋白发生重排，中心张力增加，使 得细胞强烈收缩，导致内皮细胞间隙形成，引起通透 性增加和细胞脱落。 内毒素的主要成分ＬＰＳ主要通过以下ｌ二个途 径引起内皮细胞通透性增加：①ＬＰＳ直接激活内皮 细胞启动炎性反应，迅速引起细胞骨架蛋白的解聚 和重组，细胞与细胞间、细胞与基膜间的黏附连接松 解、分离，从而导致细胞旁路开放、内皮细胞问缝隙 形成；＠ＬＰＳ激活炎性介质三磷酸肌醇，动员细胞内 钙池中Ｃａ， ，使细胞内Ｃａ， 浓度升高，激活ｃ 依 赖的肌球蛋白轻链激酶，继而发生下游分子磷酸化， 肌球蛋白轻链构型发生变化，肌动蛋白／肌球蛋白相 互作用，引起内皮细胞收缩，通透性增加；③ＬＰＳ刺 激肺泡巨噬细胞释放ＴＮＦ一仪、ＩＬ一１等细胞因子。 ＴＮＦ一 使肌球蛋白重排，从而增加内皮细胞通透性， 肌动蛋白细胞骨架装配对维持内皮的屏障功能十分 重要，肌动蛋白重排是ＬＰＳ介导内皮屏障功能障碍 的重要原因。 ＶＥＧＦ是重要的血管通透因子，对水的通透性 是组胺的５０ ０００倍，可以引起血管渗漏ｌ】＇ 。体外 研究显示：ＶＥＧＦ能够使ＡＲＤＳ患者内皮细胞通透 中华肺部疾病杂志（电子版）２０１３年４月第６卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｌｎ嚷Ｄｉｓ（Ⅱｅｃｔｍｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｒｉｌ ２）１３，Ｖｏｌ ６．Ｎｏ．２ ・６７・ 性增加５０％。特异性ＶＥＧＦ抗体可以抑制ＶＥＧＦ， 并且消除渗漏作用，提示ＶＥＧＦ在调节ＡＲＤＳ肺泡 一ｒａｔ’ｓ ｌｕｎｇｓ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ，２０１２，１９（１）：２７． ９ Ｂｕｘ Ｊ．Ｓａｃｈｓ ＵＪ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ 毛细血管通透性方面有着重要作用。ＶＥＧＦ引起 凝血酶增加人肺动脉内皮细胞通透性的机制 ｉｎｊｕｒｙ（ＴＲＡＬＩ）［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００７，１３６（６）：７８８－７９９． １０ Ｔｕｍｕｒｋｈｕｕ Ｇ，Ｋｏｉｄｅ Ｎ，Ｄａｇｖａｄｏｒｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｌｅｔｈａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ ｓｈｏｃｋ ｕｓｉｎｇ 微血管通透性增加，可能与钙离子内流增加有关。 是：①诱发细胞外周的张力丝内部重组和细胞间隙 的形成；②诱发位于肌动蛋白张力丝内部的肌球蛋 ａｌｐｈａ—ｇａｌａｃｔｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００８，１５２（１）：１８２—１９１． １ １ Ｈａｍａｃｈｅｒ Ｊ，Ｌｕｃａｓ Ｒ，Ｌｉｊｎｅｎ ＨＲ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ— ａｌｐｈａ ａｎｄ ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ ａｒｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ 白轻链磷酸化；③破坏位于细胞周边紧密连接蛋白 和黏连连接蛋白，进而破坏肺泡上皮．内皮屏障，导 致血管通透性增加 。 目前已经有大量的研究和电子显微镜观察证 ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００２，１６６（５）：６５ｌ－ ６５６． １ ２ Ｘｉａｎｇ Ｍ，Ｆａｎ Ｊ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｏｓｔｔｒａｕｍａ 实：在血管内皮细胞通透性变化中，旁路转运扮演着 重要角色。内皮细胞之间旁路间隙的形成是通过竞 争性的收缩力、紧张的向心力、黏附细胞一细胞和细 胞一细胞外基质的牵引力量共同调节细胞形状的变 化。Ｃａ ／钙调蛋白依赖的肌球蛋白轻链激酶磷酸 ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１０，２０１０：９１６４２５． １３ 汤展宏．内毒素对脓毒性ＡＲＤＳ肺内皮细胞通透性的直接影响 ［Ｊ］．国外医学（麻醉学与复苏分册），２００１，２２（３）：１６５．１６７． １４ Ｔｙｕｒｉｎａ ＹＹ，Ｔｙｕｒｉｎ ＶＡ，Ｋａｙｎａｒ ＡＭ ｅｌ ａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ］ｉｐｉｄｏｍｉｓ ｏｆ ｅｈｙｐｅｒｏｘｉｃ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ：ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｉｒｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ 化可以显著提高内皮细胞收缩性，因此影响细胞内 Ｃａ， 的因素可以改变细胞通透性 。 ｃａｒｄｉｏｌｉｐｉｎ ａｎｄ ｐＩ１ｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅ ｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１０，２９９（１）：Ｌ７３一Ｌ８５． １ ５ Ｍｉｎ ＪＫ，Ｋｉｍ ＹＭ，Ｋｉｍ ＳＷ，ｅｔ ａ１．ＴＮＦ—ｒｅｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ：ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩＣＡＭ一１ ａｎｄ ＶＣＡＭ一１ Ｖｉａ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ— 由于内皮细胞不属于快速自我更新的细胞群 体，因此内皮细胞凋亡后降低了内皮细胞储备，致使 血管内皮间隙增大，通透性增高，从而导致通透性水 肿、ＡＲＤＳ的发生。 参考文献 ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５，１７５（１）：５３１－５４０． １６ Ｋｉｍ ＳＲ，Ｌｅｅ ＫＳ，Ｐａｒｋ ＳＪ，ｅｌ ａ１．Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１ ｖａｒｉａｎｔ，ＣＯＭＰ— Ａｎｇｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］． Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００８，４０（３）：３２０—３３１． １ 宋志芳．双水平正压通气模式临床应用［Ｊ］．中华肺部疾病杂 志：电子版，２０１２，５（３）：１９３—１９９． ２ Ｋｏｈ Ｈ，Ｔａｓａｋａ Ｓ，Ｈａｓｅｇａｗａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ １７刘静，张向阳．血管内皮细胞损伤与修复的机制的研究进展 ［Ｊ］．医科大学学报，２００９，３２（９）：１３８５—１３８８． １ ８ Ｃａｍｅｓｅｃｃｈｉ Ｓ，Ｄｅｆｆｅｒｔ Ｃ，Ｐａｇａｎｏ Ａ，ｅｔ ａ１．ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ一１ ｐｌａｙｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，２００７，８（１）：６０－７２． ３ Ｌａｉ ＫＮ，Ｌｅｕｎｇ ＪＣ，Ｍｅｔｚ ＣＮ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｈｙｐｅｒｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００９，１８０（１Ｏ）：９７２＿９８１． ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， ２００３，１９９（４）：４９６－５０８． ４ ＩｅｓｕｒＩ，Ｔｅｘｔｏｒｉｓ Ｊ，Ｌｏｒｉｏｄ Ｂ，ｅｔ ａ／．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ １９薛新，刘志勇．内毒素诱导急性肺损伤大鼠血清对内皮细胞 通透性的影响及乌司他丁的保护作用研究［Ｊ］．东南大学学报 （医学版），２０１ｌ，３Ｏ（４）：５９４—５９７． ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｓｔａｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１０，５（７）：ｅｌ１４８５． ５ Ｐｅｒｌ Ｍ，Ｌｏｍａｓ—Ｎｅｉｒａ Ｊ，Ｖｅｎｅｔ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｉｎｄｉｒｅｃｔ ２０张新红，王海龙．血管内皮生长因子及其受体在肺损伤中作用 的研究进展［Ｊ］．中国急救医学，２００８，２８（１２）：１１３５—１】３８． ２１孟革，赵建，丁日高．肌球蛋白轻链激酶在急性肺损伤／急 性呼吸窘迫综合征中的作用［Ｊ］．军事医学科学院院刊，２００７， ３１（１２）：５７２－５７８． （ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２０１１， ５（１）：１１５—１２６． ６ Ａｂｂｒｕｓｃａｔｏ叮．Ｄａｖｉｓ ＴＰ．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ／ａｇｌｙｃｅｎｆｉａ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｓ ２２ Ｚｈａｎｇ Ｗａｎｇ Ｗ，Ｓｕｎ ，ｅｔ ａ１．Ｇａｐ １ｕｎｃｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐｕｈｕｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｃａｌｃｉｕｍ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， １９９９，２８９（２）：６６８－６７５． ７ Ｓｅｖｅｒｇｎｉｎｉ Ｍ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｓ，Ｒｏｚｏ ＬＭ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＳＴＡＴ ｉｎｊｕｒｙ：ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，２０１０，８０（３）： ２３６—２４５ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｃ１，２００４，２８６（６）：Ｌ１２８２－Ｌ１２９２． ８ Ｌｉｎ ＣＣ，Ｈｓｉｅｈ ＮＫ，Ｌｉｏｕ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ｎｉａｃｉｎａｍｉｄｅ ｍｉｔｉｇａｔｅｄ ｔｈｅ （收稿日期：２０１３－０１－０９） （本文编辑：张大春） ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｈｏｒｂｏｌ ｍｙｒｉｓｔａｔｅ ａｃｅｔａｔｅ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ 赵云峰，姜艳平，吴学玲．肺血管内皮细胞通透性与急性呼吸窘迫综合征［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志：电子版，２０１３，６ （２）：１７３—１７５．
