药物代谢

是一研究药物及其剂型在体内吸收、分布、代谢与排泄过程， 阐明药物的剂型因素，机体因素和药物疗效之间相互关系的 (药学分支)学科 剂型因素

药剂学中具体剂型种类(注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂 和溶液剂等)和用药方法； 药物的化学形式(盐型、酯、溶剂化物及前体药物)； 药物的物理性质(颗粒大小、无定型与晶型、溶解度与溶 出速度)；

药物制剂中所用辅料(性质和用量); 处方中药物配伍及相互作用；

制剂生产工艺过程、操作条件和储存、运输条件。 机体因素 与给药途径密切相关的吸收部位的生物膜性质； 种族差异； 性别差异； 年龄差异；

生理和病理状态的差异; 遗传因素。

基本概念和定义

吸收：是指药物从给药部位进入体内血液(体)循环的过程 分布：药物进入体内血液循环后向各组织、器官或体液转运 的过程

排泄：药物以原型形式排出体外的过程。

代谢：药物在体内酶催化下其结构发生变化的过程 生物转化(biotransformation)

生物药剂学的( 目前)主要研究内容 固剂的溶出速率和生物利用度

体外-体内相关性 生物利用度和吸收的预测

新的给药途经和给药方法

生物大分子(多肽、蛋白质) 研究生物药剂学的研究方法 Caco-2 cell line; Calu-3

研究纳米/亚微粒给药系统体内的ADME与靶向或细胞内靶向 药物的膜转运与胃肠道吸收 吸收(absorption)

—— 是指经非血管给药后药物从给药部位进入血液 循环(或体循环)的过程。

—— 吸收是产生疗效的重要首要条件。

口腔 *十二指肠 胃 *空肠 小肠 *回肠 非血管给药 给药部位 大肠

直肠 皮肤

生物膜为吸收的屏障之一 (肌注、皮下)注射部位 肺 角膜

单层或多层 鼻粘膜 等 膜转运

—— 物质(药物)通过生物膜(或细胞膜)的现象 吸收 分布 代谢 排泄

1. 生物膜的结构与性质 生物膜

—— 细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜统称 生物膜功能： 生物膜组成：* 分离 *磷脂质 * 交换 *蛋白质 *少量糖类 基于液态镶嵌模型的生物膜性质： 膜(局部)流动性 膜不对称性

膜半透性——脂溶性、载体转运 膜厚度为80A 上皮细胞之间连接方式： 紧密结合 有隙结合 桥粒

膜转运途径：

细胞通道——药物借助其脂溶性或膜蛋白质的载体作用， 透过细胞而被摄取的过程。——主要转运途经。

细胞旁路通道——某些(水溶性)小分子经过细胞间连接 处的微孔而被摄取的过程。 药物转运机制

在药物经细胞通道转运途径中，转运的机理可分为： 被动转运

载体媒介转运——促进扩散与主动转运 膜动转运 被动转运

—— 是指药物的膜转运遵循浓度扩散原理，即从高浓 度一侧向低浓度扩散的过程。 被动转运的特点： 顺浓度梯度—— 高低

无载体参与——膜对药物无特异选择性、无转运饱和

脂质膜

现象与无同类竞争抑制

量消耗——与细胞代谢无关、不受温度影响 载体媒介转运

——借助生物膜上载体(蛋白质)作用，使药物透过生物 膜而被摄取的过程。

i.促进扩散 (也称异化作用)

——是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由高浓度一 侧向低浓度扩散的过程。 促进扩散的特点： 载体参与

对转运物质有专属性要求 转运有饱和与竞争抑制现象 顺浓度梯度

——与被动扩散相同，但初始阶段载体转运速度大大超 过被动扩散的速度 不消耗能量

——与主动转运不同，不依赖于细胞代谢产生的能量 氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季铵盐类药物等在小肠上 皮细胞侧底膜、红细胞、骨骼肌细胞、血脑屏障面向血液 一侧的细胞膜是以促进扩散为转运机理 ii.主动转运

—— 是指借助生物膜上载体或酶促系统的作用，药物 从膜的低浓度一侧向膜的高浓度一侧转运，透过生物 膜而被摄取的过程。 + + -

——K , Na , I , 单糖, 氨基酸, 水溶性维生素 主动转运的特点： 逆浓度梯度——低高

需消耗能量——与代谢有关，可被代谢抑制(ATP酶)、 与温度有关

对转运物质的结构有特异选择性——饱和与竞争抑制 有部位特异性——某些药物仅在某一部位吸收： B2、胆酸——小肠上端；B12——回肠末端 (3)膜动转运

——是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从 细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运过程：

——细胞膜一定的流动性，且药物借助与细胞膜上某些 蛋白质的特殊亲和性而附载在细胞膜上，通过细胞膜的内 凹进入细胞内，形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞膜 表面断离，进如细胞内，完成转运过程。 膜动转运分为：

入胞作用(endocytosis): 向内摄入物质(药物)的转运过程 出胞作用(exocytosis): 向外释放物质(药物)的转运过程

入胞作用：

蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、甘油三酯 出胞作用：

胰腺细胞分泌胰岛素到胰腺细胞外 影响药物吸收的生理因素 1. 消化道生理因素的影响 (1) 胃肠液的成分与性质

弱电解质的解离程度；未解离与解离药物 pH 导致 的被动吸收

药物的胃肠道化学稳定性

胃液—— 胃酸；1.5~2.5L；pH1~3: 空腹pH0.9~1.5， 进食pH3.0~5.0 肠液——十二指肠1~3L；pH5~7

结肠——pH8.3 十二指肠溃疡胃液+ 影响pH的因素——病生理因素 制酸药pH — 食物 抗胆碱药pH —

脂肪、脂肪酸导致抑制胃液分泌 药物

药物在体内酶的作用下产生化学变化，称为药物代谢（drug metabolism)过程，又称生物转化（biotransformation)

 代谢产物极性(polarity)↑，易排泄（多数药）  代谢产物极性↓, 不易排泄 （少数药） 药物代谢的临床意义

 使药物失去活性（inactivation ）

 使药物降低活性（activity decreased ）  使药物活性增强（activity increased ）  使药理作用激活（activation）  产生毒性代谢物（toxicity）

一、药物代谢酶（ drug-metabolizing enzyme） 微粒体药物代谢酶系 非微粒体酶系

(一） 微粒体药物代谢酶系

 存在于肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性

膜上

 最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系 细胞色素P450 (cytochrome P-450, CYP450)

CYP450是微粒体中催化代谢的活性成分，由一系列同工酶组成。

(二） 非微粒体药物代谢酶系

 存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织,在体内除葡萄糖醛酸结合外的缩合均

为该酶催化.

 通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢

(尽管只有少数药物,但也很重要,阿司匹林和磺胺类药物)

药物代谢部位

 主要部位：肝脏（liver） 其他部位：胃肠道(gastrointestinal tract)、肾(kidney)、皮肤(skin)、血浆(plasma)、肺(lung)、鼻粘膜(nasal mucosa)等 体内常见的代谢酶的位置:

• 1.混合功能氧化酶: 肝内质网. • 2.葡糖糖醛酸转移酶:肝内质网. • 3.醇脱氢酶:肝细胞液

• 4.单胺氧化酶:肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体. • 5.羧酸脂酶和酰胺酶:肝血浆及其它组织.

一）首过效应（first past effect)

定义：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入人体循环的原形药物减少的现象。 避免首过效应：给药途径的选择

 舌下和直肠下部给药  新型给药技术和方法 • 经皮给药的贴剂

• 经呼吸道或鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 • 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片 肝提取率

 定义：在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。 肝清除率

指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉。 影响药物代谢的因素

一、给药途径对药物代谢的影响

 与药物代谢酶在体内分布以及局部器官和组织的血流量有关  丙咪嗪 去甲基丙咪嗪

• intraperitoneal injection：大鼠脑中含量相等

• subcutaneous or intramuscular injection: 只有原药  异丙肾上腺素

• iv:约1/3剂量被代谢 • po:无效

给药剂量和剂型对药物代谢的影响 1、剂量对代谢的影响

 饱和现象（Saturation Phenomenon ） 药物的光学异构性对药物代谢的影响

 体内酶及药物受体具有立体选择性（stereoselectivity） 不同光学异构体（optical isomer）有明显的代谢差异

 美芬妥英（Mephenytoin）

S型 R型 CNS消除t1/2： 2.13h 76h 血中比例： 75% 25% 酶抑制和酶诱导对药物代谢的影响

1、酶抑制剂（inhibitor):使代谢减慢的物质。 2、酶诱导剂（inducer):使代谢加快的物质。

注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用 酶抑制作用

1、不可逆抑制（irreversible inhibition) 2、可逆抑制（reversible inhibition) 注意：药物毒副作用可能↑ 常见的药物代谢抑制剂 受影响的药物 乙醇 抗凝药（口服） 硫唑嘌呤 巯嘌呤 咖啡因 苯妥英钠 酶抑制剂 氯磺丙脲 双硫仑 拉氧头孢 西咪替丁 甲硝唑 保泰松 硫氧唑酮 氯霉素 别嘌呤 羟乙桂胺 氯霉素 异烟肼 临床后果 血中乙醇浓度↑ 双硫仑样反应 血中乙醇浓度↑，乙醇中毒↑ 抗凝作用↑，可能出血 作用↑，有中毒危险 作用↑，有中毒危险 作用↑，有中毒危险 受影响的药物 酶抑制剂 临床后果 琥珀酰胆碱 甲苯磺丁脲 环孢菌素 茶碱 富含酪胺的食品 依可碘酯 神经肌肉阻断↑，可致呼吸暂停 阿扎丙酮 作用↑，低血糖可能 保泰松 氯霉素 酮康唑 抗凝作用↑，可能出血 华法林 口服避孕药 西咪替丁 依诺沙星 代谢↓，活性↑ 流感疫苗 单胺氧化酶抑高血压危象 制剂 常见的药物代谢诱导剂 受影响的药物 抗凝药（口服） 避孕药（口服) 酶诱导剂 氨鲁米特 巴比妥类 氯醛比林 卡马西平 格鲁米特 安替比林 利福平 巴比妥类 卡马西平 苯妥英钠 扑米酮 利福平 临床后果 抗凝作用↓ 突破性出血 避孕失败 生理因素对药物代谢的影响 （一）年龄（Age variability)

1、胎儿和新生儿（fetus and newborn) 药酶的活性低→药效高→易产生毒性 2、老年人(aged people)

血流量↓，肝肾功能↓，致使药物代谢↓。 （二）性别差异(Gender variability)

（三）种族差异和个体差异(Species and Individual variability) （四）饮食(Dietary factors) （五）疾病（Desease factors) 第五节 药物代谢和制剂设计 一、前体药物类制剂的设计

二、药物代谢的饱和现象和制剂设计

原理：增大给药剂量或制剂技术，造成代谢部位局部高浓度，使药酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸收量。

三、药酶抑制剂与制剂设计

• 原理:设计和利用一个药物对药酶产生抑制,从而减少或延缓另一个药物的代谢,达到

提高疗效或作用时间的目的.

四: 药物代谢和制剂改革

原理:避免口服药物的首过效应 药物代谢研究 一: 体外法

(一) 肝灌流法 (二) 肝切片法 (三) 肝微粒体法 (四) 肝细胞培养法 二: 在体法

• (一) 药物探针法 • (二) 体内指标法