药物化学作业

药物化学

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抗胆碱药综述

2017年5月

抗胆碱药综述

摘要

抗胆碱药物是一类阻断神经递质乙酰胆碱在脑和外周组织中作用的药物。具有抗胆碱能活性的药物被广泛用于治疗老年人的各种疾病。常用于老年人的药物的三分之一到一半具有抗胆碱能活性。

本文概述了具有抗胆碱能活性药物的药理活性，包括具有抗胆碱能活性的药物的定义，抗毒蕈碱受体，治疗和不良反应。

关键词：抗胆碱能活性 抗胆碱药 毒蕈碱受体 乙酰胆碱

Anticholinergic Review

ABSTRACT

Anticholinergics are a class of medicines that block the neurotransmitter, acetylcholine, in the brain and peripheral tissues. Medicines with anticholinergic activity are widely prescribed for and used by older people for various medical conditions. One-third to one-half of the medicines commonly prescribed for older people have anticholinergic activity. Several studies have reported anticholinergic burden to be a predictor of cognitive and functional impairments in older people.

This article exemplifies the theoretical aspects of medicines with anticholinergic activity,including definition of medicines that possess anticholinergic activity, antimuscarinic receptors, therapeutic and adverse effects), epidemiology。

Key words：Anticholinergic Activity Anticholinergic Muscarinic Receptor

Acetylcholine

1 简介

抗胆碱能药或抗胆碱能剂是一类阻碍神经递质乙酰胆碱在脑和外周组织中的作用的药物。具有抗胆碱能活性的药物被广泛用于老年人口各种医疗条件，包括帕金森病，抑郁症，心血管疾病，尿失禁，哮喘和过敏[1-3]。胆碱能效应是由神经递质乙酰胆碱与存在于中枢神经系统和外周组织中的毒蕈碱受体的结合而引起的[4]。抗胆碱能药物的使用与认知能力的降低、生活质量变差、日常生活能力受损和认知障碍都有关联[5-7]。

1.1 药物的抗胆碱能活动

拥有抗胆碱能活性的药物主要有抗抑郁药、抗帕金森氏药物、呼吸药、抗精神病药、止吐药、止痉药和非处方的感冒和流感药物[8]。另外，抗胆碱能药与伴随药物的相互作用会增加不良反应的风险以及减弱治疗的效率。

传统抗胆碱能药物如阿托品、苯阿托品和奥昔布宁都特定地用于其预期的抗胆碱能作用。然而，其他如阿米替林，喹硫平，氯苯胺和丙吡胺具有与其主要适应症无关的抗胆碱能活性。

有报道显示抗胆碱能活性主要是由四个因素引起的：（1）药物，（2）身体疾病，（3）精神压力，（4）胆碱能系统（乙酰胆碱）的下调或胆碱能系统的负担[9]。拥有抗胆碱能活性的药物可能会影响循环，感觉，行动性能或精神警觉性，老年人容易受到与药物有关的不良影响，如头晕，混乱，定向障碍或反射减慢。导致住院的老年人急性认知功能障碍的一个常见原因是看胆碱能药物的增加而导致的精神错乱[10-12]。

1.2 抗胆碱能药

抗胆碱效能是药物活性的量度，表示为产生给定强度的期望效果所需的药物量，通过药物对受体的亲和力确定可用于结合药物的受体数目（即通过毒蕈碱受体亚型在中枢神经系统和外周组织中的毒蕈碱受体M1至M5）。

2 抗胆碱药的不良反应

老年人对抗胆碱能活性药物的不良后果高度敏感，主要是由于衰老过程中发生的功能和病理生理变化。老年人中任何药物的不良药物反应频率比年轻人高出七倍。抗胆碱

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能不良反应大致分为中枢和外周不良反应[13]。

2.1 中枢抗胆碱能不良反应

中枢抗胆碱能作用是由抗胆碱能活性向大脑分布的药物和与中枢神经系统存在的毒蕈碱受体的竞争性结合亲和力[14]。在大脑中的药物水平是通过主动外排和穿过血脑屏障药物被动涌入调节。抑制脑，特别是大脑皮层、前脑、纹状体和海马区域的乙酰胆碱传播有助于抗胆碱能不良反应。中枢神经系统中乙酰胆碱传播的抑制将会损害记忆过程，在中枢神经系统导致的不期望的不利影响的阵列，如降低的认知功能，行为障碍，运动功能的下降，并改变胆碱能阻断情绪。

几项研究已经建立了海马和颞叶皮质中胆碱乙酰转移酶的减少，以及基底核中胆碱能神经元的退化，已发现毒蕈碱受体亚型M1与G蛋白偶联受损和突触前M2毒蕈碱受体已被发现随着衰老而减少[15]。累积地，这些变化导致不期望的中枢不良反应。

2.2 外周抗胆碱能不良反应

外周抗胆碱能作用由乙酰胆碱介导的肌肉收缩和腺体分泌的抑制决定。外周抗胆碱能不良症状的范围从减少唾液分泌到抑制周边血管舒张和出汗而引起的严重中暑。口干是抗胆碱能药物最常见的外围副反应并可能影响生活质量，包括讲话，吃饭困难以及假牙的拟合。中老年人，唾液流量的减少增加了脆弱性口腔龋齿和感染等不适继发口干。瞳孔扩大、眼睛干涩、眼压升高和视力模糊是影响眼睛的常见外周抗胆碱能副作用[16]。

3 毒蕈碱受体的药理学

胆碱能系统是自主神经系统的一部分，在记忆、心率、血压、消化、不自主运动等诸多功能中起重要作用。胆碱能受体主要分为两种：毒蕈碱和烟碱。

3.1 血脑屏障

血脑屏障是由内皮细胞组成的一种紧密连接，它只允许具有小粒径，脂溶性和非极性性质的药物分子通过。然而，随着老化，内皮细胞收缩，并允许更大尺寸的颗粒和极化的药物分子通过损伤的内皮紧密连接进入脑。加剧血脑屏障通透性的其他因素包括多个疾病，某些药物，和压力[17]。例如，阿米替林（血浆半衰期平均为30小时），高抗胆

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碱能活性药物，经过肝脏系统消除，主要以尿液作为共轭和非共轭代谢产物排泄。在老年人结果阿米替林浓度比年轻的人群的较高的血浆水平的代谢变化[18]。肾损伤的代谢物清除率减少，特别是羟基代谢物的积累。

3.2 乙酰胆碱

在1914年，乙酰胆碱是神经递质第一化学分离和表征。乙酰胆碱通过胆碱能乙酰转移酶在胆碱能神经元中合成并调节中枢和周围神经系统的副交感神经冲动。乙酰胆碱通过激活毒蕈碱受体亚型，通过神经元和激素机制对生理系统进行控制。在中枢神经系统中，乙酰胆碱促进记忆、注意力和学习等多种功能[19]。

乙酰胆碱是通过毒蕈碱受体（G-蛋白偶联受体）或通过烟碱受体（配体门控离子通道）产生其活性的普遍兴奋性神经递质，并且存储在神经元内的突触小泡中。当神经元被激活后，突触小泡将释放乙酰胆碱到突触间隙中。中枢神经系统是一种非常复杂的结构，其毒蕈碱性乙酰胆碱受体在脑的下丘脑、皮层和海马区域更致密，在外周的副交感神经系统和血管内皮的自主效应细胞上也能够发现，肠神经节在胆碱能传播过程中，毒蕈碱G-蛋白偶联受体起调节作用，烟碱离子通道调节快速突触后神经传递。

通过能量泵酸化囊泡来将乙酰胆碱摄取和存储于囊泡中。在神经传递过程中，乙酰胆碱从突触前膜释放到突触间隙中，并与突触后膜中的毒蕈碱受体结合，从神经传递信号。在位于突触后膜上的乙酰胆碱酯酶通过水解乙酰胆碱终止信号传递。来自乙酰胆碱分解的解离的胆碱再次被突触前膜神经吸收，神经递质通过胆碱乙酰转移酶的作用与乙酰辅酶A结合而合成[20]。

3.3 毒蕈碱受体、亚型及其分布

毒蕈碱受体是G-蛋白偶联的超家族的一类，其包含五个不同亚型，称为调节次级信使和离子通道的毒蕈碱M1，M2，M3，M4和M5受体。有G-蛋白偶联的七次跨膜区，大概有三类毒蕈碱拮抗剂结合位点。毒蕈碱受体广泛分布在整个人体内，并根据位置和受体亚型调节各种生理反应[21]。

在五种毒蕈碱受体亚型中，奇数受体（M1，M3，M5）被认为是促进乙酰胆碱释放并通过Gq / 11有效结合的兴奋剂，以激活磷脂酰肌醇转换反应的磷脂酶C[22]。这导致肌醇-1-三磷酸盐介导的钙从内质网释放到二酰基甘油介导的蛋白激酶C的活化，产生增

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加的细胞内钙水平。而偶数毒蕈碱受体（M2，M4）本质上是抑制性的，通过激活Gi类G蛋白来抑制腺苷酸环化酶产生活性，导致乙酰胆碱释放减少，导致离子通道的长时

[23]。间开放（调节钙和钾通道功能）M2和M4毒蕈碱受体还激活G蛋白偶联的钾通道，

这导致可兴奋细胞的质膜的超极化。此外，M2受体通过乙酰胆碱释放的突触前调节在乙酰胆碱稳态中起重要作用[24]。

3.4 抗胆碱药物的作用方式

抗胆碱能药通过拮抗神经递质乙酰胆碱在中枢和周围神经系统中的作用来抑制副交感神经冲动，主要是通过竞争性结合和减少胆碱能神经传递来抑制毒蕈碱受体[25]。大多数抗毒蕈碱药物是非选择性的受体结合，除了少数像达芳芬沙星和索非那新，它们是选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂。

4 药代动力学和药效学对抗胆碱能作用的影响

年龄相关的药代动力学和药效学变化，性别，种族和遗传学增加了老年人个体间变异性，不良反应，药物相互作用和药物敏感性的风险。这些变化，加上多重用药，可能导致添加剂的效果即使得具有低抗胆碱能活性增大的不利影响的药物。此外，多发性疾病发生的病理生理变化在高龄中很常见，可能导致老年人药物反应的变异性较大[26]。

4.1 药代动力学影响

年龄相关的生理变化影响抗胆碱能药物的吸收，分布，代谢和消除过程。随着年龄的增长，胃酸分泌，胃肠道血流，胰腺胰蛋白酶，胃肠蠕动和吸收细胞数量减少，可能改变溶解速率，降低吸收率，并导致药物作用的延迟发作。对于具有高度蛋白质结合的药物，通过降低老年人白蛋白的血浆浓度来实现活性药物的游离部分的增加。

老年人肝肾清除受损，与老龄化，合并药物和合并症有关。间隔时间过长导致老年人长期消除半衰期和几种抗胆碱药物及其代谢物的积累。由索塔涅米等人，在70岁及以上的年长芬兰人进行的一项研究显示，药物代谢减少了30％[27]。肝血流量和质量下降导致肝脏的代谢量减少。长时间的肝脏清除（I期和II期）更可能发生在较大的年龄，特别是对于经历初次代谢的药物。 减少首过代谢和主动运输机制可能会改变抗胆碱药物的生物利用度[28]。肝脏具有较大的储备能力，老年人肝脏药物清除率降低，最近的分

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析表明，对于I期和II期代谢的药物，这一点也是如此。由于肝脏和肾脏清除率降低，老年人的维持剂量必须降低。身体组成随着年龄的增长而改变; 脂肪增加的相对份额和水分的减少，这影响了许多影响中枢神经系统的药物的分布量。对于经过清除的药物，进行肾小球滤过的药物如庆大霉素的排泄与计算出的肌酐清除率很好相关，即使在体弱的老年人中也是如此。

4.2 药效学影响

药效学不仅限于治疗效果，而且还有毒性和副作用。药效学主要取决于受体位点的药物浓度、受体的反应、细胞内受体后的活性以及稳态机制。由于上述受体位点变化，老年人在受体位点可能具有较高的浓度[29]。

抗胆碱能型作用的风险也可能取决于年龄相关的药效学变化，并且通过受体丰度的变化，对毒蕈碱受体的结合亲和力，其他药物受体的置换，生理因素和细胞内信号与执行器的系统功能途径或受体后的反应。药物特异性药效学变化和年龄相关机制的差异没有明确定义。药物剂量的敏感性受老化过程的影响，老化过程可能会增加或减少后接受者反应和化学相互作用与药物暴露[30]。测量药物反应也是涉及老年人的药效学研究中的一个重要问题。虽然已经记录了对抗胆碱能药物的敏感性的改变，但是只有有限的数据可用于证明这些改变的机制，与老化过程和药效学过程相关的生理变化的未来工作通常是必需的[31]。

5 结论

本文列举了抗胆碱药物的理论和临床方面，提供了抗胆碱能药物的一般背景，不良反应，其药理学和机制，具有抗胆碱能活性的药物，定量，抗胆碱能负担及其与不良结局的关系。介绍文献中存在的差距，以确定抗胆碱药物领域未来的核心研究领域。

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