钠葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病的研究新进展

钠葡萄糖同向转运蛋白2抑制荫综述剂治疗2型糖尿病的研究新进展

高武通

【摘要】葡萄糖同向转运蛋白（SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。EMPA-REGOUTCOME临床研究发现SGIT2抑制剂可降低合并高危心血管糖尿病患者的主要不良心血管事件。SGLT2抑制剂可能通过降低血压、降低血容量、降糖、减重、调脂、促进钠盐排出、改善肾脏血流动力学、增加胰岛素敏感性等发挥其心血管保护作用。为2型糖尿病提供了一种全新的选择，但仍有许多问题有待进一步研究。

【关键词】SGLT2抑制剂

作用机制

不良事件

糖尿病

恩格列净

2035全官系统年球发病将超2机制过型糖5.92尿有多亿病患者种人已增至3.87亿人，预测至的葡萄糖必须重吸收回体循环以维持葡萄糖的内稳[1]。尽管针对2型糖尿病不同器

态。SGLT2的表达几乎仅限于肾近端小管，90豫的肾脏降糖药物，如促进胰岛B细胞葡萄糖重吸收与之相关[11]。一个健康人每日经肾产生分泌胰岛素的制剂（主要是磺脲类）、促进外周组织增加葡萄糖利用的药物（双胍类）、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、抑制肠道葡萄糖吸收的药物（a-葡萄糖苷酶抑制100mg/dl的葡萄糖约160~180g，空腹血糖的浓度维持在90~

[12-13]。餐后血浆葡萄糖的浓度上升，葡萄糖的经肾脏滤过以及重吸收也随之增加。当血浆葡萄糖的剂）、胰岛素以及新近研发的胰高血糖素样肽（lGLP-1）浓度超过肾脏最大重吸收能力时，在一些2型糖尿病患激动剂和二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制剂，但仍有许多患

者中即表现为尿中出现葡萄糖[12]。健康人群的血浆葡萄

者糖化血红蛋白（HbA着上述药物的使用，出1C）＞7%（53mmol/mol）[2]。此外，随

糖浓度达到约200mg/dl时，则葡萄糖转运达到极限量现了体重增加、低血糖、液体潴（抑370~375mg/min）。然而，对有2型糖尿病患者，其葡留、胃肠道反应、心力衰竭等不良反应，从而了其在

萄糖重吸收的转运极限量提高，因此，尿糖只有在血临床上的使用[3-4]。最近研究发现钠葡萄糖同向转运蛋浆葡萄糖浓度明显高于没有2型糖尿病患者时才会白（SGLT2）抑制剂显示了良好的应用前景，美国已经批出现[12]。葡萄糖重吸收转运极限量的增加可能会进一步准SGLT2抑制剂作为2型糖尿病新型降糖药，包括坎恶化2型糖尿病患者所特有的持续性高血糖，而SGLT2格列净、达格列净、恩格列净[5-7]。SGLT2抑制剂可特异抑制剂可以防止部分血糖的重吸收，随后从尿中排出，

性抑制肾小管对滤过葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥了有利作用[14]

。基于上述的作用机制，SGLT2

发挥降糖作用。与目前的许多降糖药相比，SGLT2不依抑制剂的疗效依赖于肾功能的状态，因此，对有严重或赖内源性胰岛素以及罕见发生低血糖风险，而且能够降

终末期肾病的患者，这类药物是禁忌使用的。如果估算低体重[5，8-10]。笔者将从SGLT2抑制剂的作用机制、疗效

肾小球滤过率（eGFR）＜45ml/（min·1.73m2）时，就不应

以及安全性作一综述。该使用坎格列净和恩格列净[5，7]

；而eGFR＜60ml/（min·

1SGLT2抑制剂的作用机制

的1.73m2）则不应使用达格列净[6]。随着年龄的增长，肾脏

功能逐渐下降[15]，因此在考虑给老年患者使用SGLT2肾脏不论在调节空腹血糖还是餐后血糖都起着非抑制剂时，这点不容忽视。美国已经批准SGLT2抑制剂常至关重要的作用。经肠道营养摄入的葡萄糖吸收入血的3个药物，每个药物均有两个剂量类型，在初始使用以及肝脏和肾脏产生的内生葡萄糖均经肾脏过滤。过滤

这类药物时应该从低剂量开始，如果血糖控制理想且患者能较好的耐受情况下，可给予较高的剂量[5-7]。doi：10.12056/j.issn.1006-2785.2018.40.16.2017-1373作者地址：325019

温州市鹿城区藤桥社区卫计服务中心

2SGLT2抑制剂的疗效

通信作者：高武通，E-mail：163611@qq.com

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SGLT2抑制剂不论是单药还是联合用药已研究证

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实不仅能持续降低HbA1C，而且能降低空腹和餐后血可能原因与血流动力学改善如抗利尿激素（降低血容糖、血压（特别是收缩压）以及体重[16-18]，考虑到使用胰量）以及降低血压（改善心脏前后负荷）有关，另外与降岛素、噻唑烷二酮类、磺脲类[19]。容易出现体重增加，如糖、减重、调脂、激素类（胰高血糖素、肾素血管紧张素系果SGLT2需要增抑加制一种降糖会药减弱物以前达到者对治疗体重的目标影响值时。，加SGLT2

用统和红细胞生成素）等有关，以及其他潜在机制如抗氧化、抗炎和抗凋亡等亦有关，目前确切机制尚有待进一抑制剂在12剂周可以[18]以及104周[17]的随机对照临床试验中步研究[30]。

降低HbA1C和空腹血糖的疗效确切。SGLT2抑制剂单一疗法还是联合其他降糖药，如胰岛素、噻唑烷二酮3SGLT2抑制剂的安全性

1.0%类、38mg/dl（磺5.5~10.9mmol/mol脲类和DPP-4抑[20-21]。研究SGLT2）抑；制同剂制样，剂，HbA在空初始腹1C血下联糖降合（下了二降0.5%甲了双9~~由于这类抑制剂对SGLT2高度选择，从而不发生肠道葡萄糖/半乳糖转运的显著抑制，故临床上尚未观胍察到胃肠道不良反应。SGLT2抑制剂单一疗法低血糖发DPP-4或DPP-4抑制抑剂制）的剂临床）或试验双附中的疗效，加疗法（联得合到一二致甲结双果，胍其

和

SGLT2生率极低抑，制与剂安慰发组生低相似血，糖分别的为风险0%~3.6%是小概和率事0%~2.7%[31-32]件，但联。

1.1%~1.5%HbA1C下降分别为28.2~61.1mg/dl（值12~16.4mmol/mol分别为1.1%~2.1%和32.0~38.0mg/dl）（12~23mmol/mol）和

合磺脲类或胰岛素时，其低血糖的发生率随之增加[33-35]。[22-23]；而空腹血糖下降值

在24周的随机对照试验中研究达格列净（5或10mg/d）[22-25]。目前批准加至格列美脲（4mg/d）观察其低血糖事件发生率，分别的3个SGLT2抑制剂药物就治疗2型糖尿病疗效与安为6.9%和7.9%，安慰剂组为4.8%[16]。在48~52周的对全性的比较，尚没有头对照试验中，SGLT2抑制剂加胰岛素组和加安慰剂组相比，低血糖的发生率分别为51%~59%和48%~58%[33-34]。尿葡萄SGLT2糖的抑排泄制剂引治疗起的糖头热尿的量病试验损失同时。

有关有助[26-27]于，减特轻别体适重，用与

于目前尽管这类抑制剂发生低血糖事件的风险极低，但联合并肥胖的患者。有研究报道，SGLT2抑制剂在单一疗合其他降糖药物如磺脲类或胰岛素，可能会进一步增加法以及联合其他不同种降糖药物的临床试验，体重分别低血糖发生率。基于目前研究的结果，在接受磺脲类或下降2~4kg和0.1~4.0kg[22-25]。SGLT2抑制剂另一个潜在胰岛素的治疗时，如果联合这类抑制剂时，建议减少磺的作用有降血压，特别是降低收缩压；其原因与葡萄糖脲类或胰岛素剂量以免增排泄引起的渗透性利尿以及体重下降有关[26]。

对有心血管高危风险的2型糖尿病患者，SGLT2抑炎，与安慰剂比，其发生率不良反应加低血糖分别为7%~8%是事女件[5-7]SGLT2抑制剂主要性和的。

1.5%~2%霉菌性[3-阴4,33]道

，制剂如恩格列净和坎格列净具有良好的降血糖同时亦而在男性患者，龟头炎发生率有所增加，主要见于未行降低心血管事件的发病率和病死率，特别是恩格列净在包皮割除术的患者[3-4,33]。尽管已经上市的坎格列净、达心血管获益方面尤为显著。EMPA-REGOUTCOME是格列净、恩格列净说明书中有提到在使用时会增加尿路第一个评价SGLT2抑制剂对心血管获益的临床研究，感染的发生率，但目前的临床研究结果并未得到充分的共有7020例心血管高危2型糖尿病患者入组随机接证实[3-4,33]，而糖尿病患者血糖控制不理想就容易出现尿受恩格列净10、25mg或安慰剂1次/d治疗，为期约3路感染[36]。关于尿路感染不良事件仍需要进一步大量临年随访时间，该研究发现，恩格列净在有效降糖减重同床数据去证实。

时，可显著降低主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗容量相关的不良事件在使用SGLT2抑制剂患者中死、非致死性卒中）风险14%（P＜0.05），降低心血管死已得到证实，特别是老年以及使用利尿剂的患者更容易亡0.0001风险发生[37]。这类抑制剂可引起LDL轻度增加，因此在初始治疗时应该进行评估，以及在整个治疗过程中应该进行低因心）力，38%（P＜0.0001），降低全因死亡风险32%（P＜衰竭降低因住院心或心力衰竭血管住院死亡风险风险35%36%（（PP＜=0.0020.001）），[28]降

。

定期的检测[31]。

最近报道关于SGLT2抑制剂对心血管获益的荟萃分目前，患乳腺癌和膀胱癌风险增加仍是使用SGLT2析，纳入37项临床试验的28859例患者，研究发现，与抑制剂需考虑的一个安全问题。之前尽管达格列净在临安19%慰床前的动物毒理学实验未发现有肿瘤增加的风险，而在临床前试验中发现女性的乳腺癌以及男性的膀胱癌发风险，剂35%降相低全因比，恩[29]。恩死格格亡列列风险净可显著降低主要心血管事风险净心33%血管获益，降低因的机制心力，衰竭目前认为或住院最

生率增多，但差异无统计学意义。由于担忧发生肿瘤的

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风险，2012年1月美国FDA未予批准达格列净上市，[2]OngKL,CheungBM,WongLY,etal.Prevalence,treatment,and直到2014年才获准上市。最近的临床数据显示膀胱癌controlofdiagnoseddiabetesintheUSNationalHealthandNu-和乳腺癌的失衡可能是由于早期诊断，而不是癌症发病tritionExaminationSurvey1999-2004[J].AnnEpidemiol,2008,18率真正增加。研究发现坎格列净在临床试验中未观察到(3):222-229.

[3]CefaluWT,LeiterLA,YoonKH,etal.Efficacyandsafetyof有肿瘤增加风险，因此作为SGLT2抑制剂中第一个药canagliflozinversusglimepirideinpatientswithtype2diabetes物批准上市。迄今，SGLT2抑制剂是否诱发肿瘤仍不确inadequatelycontrolledwithmetformin(CANTATA-SU):52week定，需要更大的样本量，长期的暴露随访以及不同的种resultsfromarandomised,double-blind,phase3non-inferiority族间进一步的研究证实[35-36]。在临床研究中发现坎格列trial[J].Lancet,2013,382(96):941-950.

净增加血钾升高风险,尤其是患有中度肾功能损害的患[4]ForstT,GuthrieR,GoldenbergR,etal.Efficacyandsafetyofcanagliflozinover52weeksinpatientswithtype2diabeteson者，正在服用某类干扰钾排泄的药物，比如保钾利尿剂backgroundmetforminandpioglitazone[J].DiabetesObesMetab,或干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，如血管2014,16(5):467-477.

紧张素转换酶酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。对这[5]Invokana〇R

(canagliflozin)[packageinsert].Titusville,NJ:Janssen

些患者应该进行定期监测血钾[5]。

PharmaceuticalsInc;2014.

[6]Farxiga〇R

(dapagliflozin)[packageinsert].Princeton,NJ:BristolM-最近，美国FDA发布药品安全信息的警告,目前所yersSquibb;Wilmington,DE:AstraZeneca;2014.

有上市的SGLT2抑制剂均有增加糖尿病酮症酸中毒的[7]

Jardiance〇R(empagliflozin)[packageinsert].Ingelheim,Germany:

风险，这些患者血葡萄糖轻度至中度增高，甚至血糖正BoehringerIngelheimPharmaceuticals;Indianapolis,IN:EliLilly&常，表现非常不典型[38]。警告基于2013年3月至2014Co;2014.年FDA6月不良期间事件有的20报例告需要系统住院的酮症酸中毒患者上传

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疗，可2能型会导糖尿致病显著是一种增加慢其性并进展发症性以疾及病，病死如率果不加治

，血糖的[12]DeFronzoRA,HompeschM,KasichayanulaS,etal.Characteri-zationofrenalglucosereabsorptioninresponsetodapagliflozin控制是糖尿病管理基石；ADA/EASD推荐二甲双胍作为inhealthysubjectsandsubjectswithtype2diabetes[J].Dia-新发2型糖尿病的一线治疗，然而由于二甲双胍不作用betesCare,2013,36(10):3169-3176.于茁细胞功能，二甲双胍治疗的患者，初始HbA1C反应[13]

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