中国当代医药２０１８年３月第２５卷第７期 ·综 述· 溃疡性结肠炎的发病机制和药物治疗的研究进展 何晓瑞 沈阳医学院附属铁法煤业集团总医院ＶＩＰ病房，辽宁铁岭 １ １２７００ 【摘要】溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ｕｃ）是一种慢性、复发性结肠炎症性疾病，其病因和发病机制尚未完全阐 明。目前认为与多因素、多环节的综合作用有关。氨基水杨酸、糖皮质激素是ｕｃ活动期治疗的首选药物。免疫抑 制剂多用于重症难治性ＵＣ，疗效确切，但不良反应明显。抗生素、微生态制剂、生物制剂和中药在ＵＣ的治疗中也 可发挥一定的作用。本文对ＵＣ的发病机制和药物治疗方面进行综述。 『关键词１溃疡性结肠炎；发病机制；药物治疗 【中图分类号】Ｒ５７４．６２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７４—４７２１（２０１８）３（ａ）－００２５－０３ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ＨＥ Ｘｉａｏ－ｒｕｉ ＶＩＰ Ｗａｒｄ，Ｔｉｅｆａ Ｃｏａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｇｒｏｕｐ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｔｉｅｌｉｎｇ １ １２７００，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ（ＵＣ）ｉｓ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｌｉｔｉｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｔｓ ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｎｏｔ ｅｎｔｉｒｅｌｙ ｃｌｅａｒ ｙｅｔ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ＵＣ ｉｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｔｏ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｉｎｋｓ．Ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ ａｎｄ ｇｌｕｃｏ— ｃｏｒｔｉｅｏｉｄｓ ｗｅｒｅ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｈｏｉｃｅ ｔｏ ｔｒｅａｔ ＵＣ．Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ ｉＳ ｍｏｓｔｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＵＣ．ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｉＳ ａｃｃｕｒａｔｅ，ｂｕｔ ｔｈｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｓ ｏｂｖｉｏｕｓ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ｍｉｃｒｏｅｃｏｌｏｇｉｃｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ａｎｄ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃａｎ ａｌｓｏ ｐｌａｙ ａ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＵＣ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｌｌ ｓｕｍｍａｒｉｚｅ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＵＣ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ 溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ，ＵＣ）是一种病因 史。单卵双胎人群ＵＣ发病率明显高于双卵双胎人 尚未完全阐明的慢性、复发性结肠炎症性疾病，发病 群。欧美国家ＵＣ发病率明显高于亚非国家，反映了 部位多见于直肠、乙状结肠，可逆行向近段扩展至全 ＵＣ发病存在地区差异。另有研究显示，ＵＣ以白种人 结肠，甚至累及末段回肠，病变主要限于黏膜层及黏 最多见。黄种人和黑种人发病率则明显减少，提示ＵＣ 膜下层，呈连续性、弥漫性分布【”。ＵＣ的临床表现有反 发病亦存在种族差异。基因致病研究显示，目前已明 复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛、腹胀、纳差、恶心、 确与ＵＣ相关的易感基因位点共有２１个【４】。有研究发 呕吐、发热和营养不良等，可伴有皮肤、黏膜、眼、肝胆 现［５】，ｍｉＲＮＡ不仅影响其他基因表达，其靶基因还可 和关节等肠外表现［２１。ＵＣ可发生在任何年龄，多见于 调节ＵＣ相关蛋白因子的表达。ＮＯＤ２／ＣＡＲＤ１５基因 ２０—４０岁，男女发病率无明显差别。大部分ＵＣ患者病 突变可能与核因子－ＫＢ的活化水平有关，但这一改变 情反复发作，轻度及长期缓解者预后较好，慢性持续 主要见于白种人。由上述研究可以看出，ＵＣ发病具有 活动或反复发作频繁者预后较差ｌｌＪ。本文将从ＵＣ的 遗传倾向。 发病机制和药物治疗方面进行综述。 １．３感染因素 １ ＵＣ的发病机制 下列研究结果表明。多种微生物与ＵＣ的发生、 １．１环境因素 发展具有相关性【 －２］：①应用基因研究方法获得的ＵＣ 流行病学调查显示，饮食（高蛋白、高脂、高糖饮 动物模型，在肠道无菌环境下不出现肠道炎症改变， 食增加，膳食纤维减少）、药物（非甾体类抗炎药）、生 但在肠道正常菌群状态下，则可出现肠道炎症改变【 ； 活方式（高学历与城市生活压力大人群）、环境污染、 ②临床研究发现，活动期ＵＣ患者肠道内梭状芽孢杆 卫生条件差或某些不明因素，都可能是ＵＣ发病有关 菌、拟杆菌数量显著增加［句，而乳酸杆菌和双歧杆菌等 的环境因素【】＿３】。ＵＣ最初多发于２０世纪中期社会经济 有益菌则明显减少。抗菌药物或微生态制剂对ＵＣ患 发达的欧美国家。以往我国等发展中国家ＵＣ少见， 者有治疗作用：￣ｕｃ患者血液可检出大量肠道细菌、 但目前患病率却明显增加。这一改变提示环境因素在 轮状病毒和衣原体等病原体抗体［３］。 ＵＣ发病中具有重要作用。 １．４免疫因素 １．２遗传因素 多数学者认为．免疫因素引起易感者肠道出现持 流行病学调查显示，１０％～２０％的ＵＣ患者有家族 续的免疫反应，Ｔ淋巴细胞中１１１２亚群异常激活，释 ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．７ Ｍａｒｃｈ ２０１８黼 ·综 述· 中国当代医药２０１８年３月第２５卷第７期 放出白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）一２、ＩＬ一４、ＩＬ－１０等多 种炎症介质及细胞因子．从而导致结肠黏膜的免疫损 伤［３１。由此而开发的抗ＴＮＦ一 单克隆抗体等生物制剂 治疗ＵＣ患者确实收到了显著的治疗效果，进而反证 了免疫因素在ＵＣ发生、发病和转归过程中具有重要 或急性暴发型ＵＣ患者．可先给予大剂量ＧＣＳ静脉滴 注，常用氢化可的松３００ ｍｇ／ｄ或甲泼尼龙４０—６０ ｍｇ／ｄ。 ７～１０ ｄ后改为口服泼尼松６０ ｍｓ／ｄ［“。由于长期应用 ＧＣＳ可出现Ｃｕｓｈｉｎｇ综合征、骨质疏松、糖代谢紊乱 和诱发感染等不良反应，因此ＵＣ病情缓解宜立即予 以减量，每隔１～２周减量５ ｍｇ，至２０ ｍｇ／ｄ后需适当延 作用【”。 总之．遗传易感性在ＵＣ发病中占有主导作用， 长减药间隔时间ｕｌ，当疗程达８一ｌ２周时，可考虑停药（３１。 环境则是触发因素，在肠道菌群的参与下，易感者产 注意ＧＣＳ不能用于维持缓解治疗，减量期间需加用 ５－ＡＳＡ逐渐取代ＧＣＳ治疗【ｌ１。对病变局限于直肠及乙 生免疫调节异常而发病ｆｌ１。 状结肠的ＵＣ患者，可应用地塞米松５ ｍｇ或琥珀酸 ２ ＵＣ的药物治疗 钠氢化可的松１００ ｍｇ加生理盐水１００ ｍｌ，每晚１次 ２．１氨基水杨￣（ａｍｉｎｏｓａｌｉｅｙｌａｔｅｓ，ＡＳＡ） ５一氨基水杨酸（５－ＡＳＡ）是治疗轻、中度活动期 ＵＣ的一线药物．也是ＵＣ缓解期维持治疗的主要药 物 ，但维持治疗的疗程目前尚无一致意见，多数学者 主张至少１～２年［８１．也有学者主张用至少４年或更长 时间【１１。由于５－ＡＳＡ口服后易被胃酸破坏而失效，因 此临床上常通过下述途径给药，以便５－ＡＳＡ在结肠 病变部位发挥药理作用。 ２．１．１柳氮磺吡啶（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ，ＳＡＳＰ）ＳＡＳＰ肠溶片可 在小肠吸收．结肠局部抗炎作用欠佳。其缓释或控释 剂型有效克服了此弊端，可使ＵＣ病情缓解率达８０％ 以上。活动期ＵＣ用量为３～４ ｇ／ａ，分４次口服，症状 缓解后改为２ ｇ，ｄ作维持治疗。ＳＡＳＰ价格低廉，但恶 心、上腹痛、腹泻、头痛等用量相关性不良反应比较常 见，餐后服药可减轻上述消化道反应；另外，皮疹、粒 细胞减少、自身免疫性溶血、再生障碍性贫血等过敏 反应亦较常见，因此服药期间应定期行血常规检验， 出现上述反应时改用其他药物。ＳＡＳＰ栓剂０．５—１．０ ｇ， ２次／ｄ，直肠给药可使其不良反应减轻。 ２．１．２奥沙拉嗪本药在胃和小肠中不被吸收和利用， 可在结肠充分发挥局部抗炎作用［”，其疗效明显强于 ＳＡＳＰ，且不良反应大大减少［３１。 ２．１．３美沙拉嗪本药亦是在肠道下释放出有效药理 成分…，疗效明显强于ＳＡＳＰ，０．４ ｇ的用量即相当于 １．０ ｇ的ＳＡＳＰ。本药属于多基质系统（ＭＭＸ）片剂，是 采用亲水与亲脂性基质制成的微粒型、高浓度剂型， 减少了服药次数。提高了治疗依从性［３１。本药栓剂、灌 肠剂在结肠病变部位药物浓度高，故局部抗炎作用 强，适用于病变分布在远端的ＵＣ患者。 奥沙拉嗪和美沙拉嗪（包括二者的新型制剂）适用 于对ＳＡＳＰ不能耐受者，但缺点是价格昂贵，而且目前 尚无确切资料显示不同的５－ＡＳＡ疗效上存在差异。 ２．２糖皮质激素（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ，ＧＣＳ） ＧＣＳ是控制ＵＣ急性发作最有效的单一药物，适 用于重度ＵＣ患者或５－ＡＳＡ治疗效果不佳的轻、中 度ＵＣ患者［１］，有效率可达９Ｏ％［９］。对轻、中度ＵＣ患 者。临床上一般给予口服泼尼松３０～４０ ｍｓ／ｄ。对重度 ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｖｏ１．２５ Ｎｏ．７ Ｍａｒｃｈ ２０１８ 保留灌肠。对病变局限于直肠的ＵＣ患者，也可应用 布地奈德泡沫灌肠剂２ ｍｇ，每晚１次保留灌肠。局部 给药的ＧＣＳ用量减少．故全身不良反应较小ｆ１］。近年 来还有许多新型ＧＣＳ应用于临床，如布地奈德、二丙 酸倍氯米松、巯氢可的松和巯基可的松异戊酸酯等［３１， 这类药抗炎作用强，且全身不良反应较少。 ２－３免疫抑制剂（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇ，ＩＳＤ） 近２０年来，ＩＳＤ已逐渐广泛应用于ＵＣ的治疗， 大量临床研究证实 ２１，这是一类通过阻断ＵＣ患者Ｔ 淋巴细胞增殖、活化而发挥免疫抑制作用的药物 ２１， 可应用于对ＧＣＳ疗效不佳或对ＧＣＳ依赖的慢Ｉ生持续 活动性ＵＣ患者。加用ＩＳＤ后可逐渐减少ＧＣＳ用量直 至停用［”。临床上常用硫代嘌呤类药，用量：硫唑嘌呤 ２．０～２．５ ｍｓ／（ｋｇ·ｄ）或６一巯基嘌呤１．０～１．５ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）， 显效时间约需３￣６个月。ＩＳＤ维持缓解治疗时硫唑嘌 呤减量至１．５～２．５ ｍｓ／（ｋｇ·ｄ）或６一巯基嘌呤减量至 ０．７５～１．５ ｍｓ／（ｋｇ·ｄ），目前一般推荐疗程３年或以上。 有研究通过多因素分析显示，ＵＣ病变的广泛程度及 复发频次与应用硫唑嘌呤的疗程有关『ｌ３】。此类药严重 不良反应主要是白细胞减少等骨髓抑制表现［ ｌ及增加 机会性感染的发生率［１２］．建议初次用药８周内每周均 复查血常规，以后至少每３个月复查１次。甲氨蝶呤可 用于硫唑嘌呤或６一巯基嘌呤不能耐受者。对重度或 难治性ｕｃ患者．可应用环孢素２～４ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）静脉 滴注，大部分患者病情可获得暂时缓解，从而避免手 术治’疗【－’３ｌ。近期临床研究显示，他克莫司血药浓度稳 定，作用强度及疗效显著优于环孢素，黏膜愈合率高， 而且口服途径用药方便。不良反应也相对更少［３，１１】。国 外研究显示．对硫唑嘌呤疗效不佳或不能耐受的ＵＣ 患者应用环磷酰胺和霉酚酸酯，也取得一定疗效，其 主要不良反应有头痛、恶心和关节痛等Ⅲ】。 ２．４抗菌药物 抗菌药物对轻、中度ＵＣ患者并无指征。临床研 究表明，硝基咪唑类、喹诺酮类、氨苄西林和头孢菌素 等抗菌药物对重度ＵＣ患者有一定疗效。其中甲硝唑 的研究较多，结果提示其可抑制肠道厌氧菌生长，并 中国当代医药２０１８年３月第２５卷第７期 ·综 述· ５］窦传字，张淑静，王毅，等．基于ＭｉｃｒｏＲＮＡ研究针灸调节 有影响白细胞趋化、抑制免疫反应等作用，对ＵＣ患 ［溃疡性结肠炎作用机制的思考［Ｊ］．中华中医药学刊，２０１４， 者疗效显著，尤其是直肠病变者【“】。 ２．５微生态制剂 ３２（４）：４８９． ｉｓａｔｉｏｎ ｂｕｒｄｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ６］ＡｎａｎｔｈａｋｒｉｓｈｎａｎＡＮ，ＭｃＧｉｎｌｅｙＥＬ，ＢｉｎｉｏｎＤＧ．Ｅｘｃｅｓｓｈｏｓｐｉｔａｌ— 临床用于ＵＣ的微生态制剂多为益生菌，认为其 ［作用机制为［３Ｊ４】：①与肠黏膜构成菌膜屏障；②维持肠 ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００８，５７（２）：２０５． 道菌群平衡；③增强肠道防御功能；④减轻肠道炎症 ［７】欧阳钦．溃疡性结肠炎的治疗［Ｊ】．中国实用内科杂志，２０１１， 反应；⑤诱导免疫耐受。目前益生菌对ＵＣ诱导缓解 ３０（４）：３８３—３８５． 和维持治疗的Ｍｅｔａ分析结果显示，活动期ＵＣ患者 ［８】田士军．溃疡性结肠炎的药物治疗进展［Ｊ］．医学综述，２００９， 在传统治疗药物基础上加用益生菌．可明显提高病情 １５（１７）：２６１２－２６１４． ９】蒋蔚茹．炎症性肠病的认识与药物治疗进展［Ｊ］．上海医药， 缓解率；而益生菌与美沙拉嗪对ＵＣ复发率的影响并 ［无差异，表明二者疗效相仿㈣。 ２．６生物制剂 英夫利昔单抗（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）是一种抗ＴＮＦ—ｄ的单 克隆抗体，临床试验证明该药可使中、重度ＵＣ患者 及对ＧＣＳ、ＩＳＤ治疗无效或不能耐受的活动性ＵＣ患 者病情长期缓解，目前已成为ＵＣ的二线治疗药物［３Ｊ。 另有研究报道，阿达木单抗等其他生物制剂应用于 ＵＣ患者亦是安全有效的【 。 ２．７中药 目前国内应用中药和中西医结合治疗ＵＣ的临 床研究较多，并取得了理想的疗效【”．捌。常用的口服方 剂有三黄汤、白头翁汤、葛根芩连汤和参苓白术散等，灌 肠药有肠宁方、冰硼散、锡类散、白头翁汤、附桂灵芷汤 和复发白芨灌肠液等，其中灌肠给药法疗效更佳【２ ， 具有明显的优势。 ３小结 ＵＣ的病因和发病机制较为复杂，目前认为是多 因素、多环节的综合作用所致。ＵＣ的治疗药物很多。 疗效和不良反应也有差异。临床上可以根据具体病情 灵活选择应用，以求尽快达到治疗目的。即控制急性 发作，促进黏膜愈合，维持病情缓解，减少病情复发， 预防并发症【１】。但目前仍有不少临床问题尚待解决，如 ＵＣ的确切病因和发病机制。５－ＡＳＡ和免疫抑制剂维 持治疗的合理疗程问题，抗菌药物、生物制剂、益生菌 和中药的治疗作用需要更多的大样本临床研究证据 支撑。中药保留灌肠对于近段高位结肠病变的疗效不 佳问题．探寻治疗的新靶点［２３－２４］和局部给药新方法阎 等，这些均有待今后进行更深入的研究与探讨。 ｆ参考文献１ ［１】葛均波，徐永健．内科学［Ｍ】．８版．北京：人民卫生出版社， ２０１３：３８５－３９３． ［２】屈冬冬，金世禄．溃疡性结肠炎发病机制研究进展［Ｊ］．实用 临床医药杂志，２０１６，２０（３）：１８４—１８６． ［３］樊慧丽，陈玉梅．溃疡性结肠炎的发病机制和治疗进展［Ｊ】． 中国全科医学，２０１２，１５（１Ｂ）：２２８—２３０． ［４】艾静，王承党．遗传与环境因素在炎症性肠病发病机制中 的作用研究［Ｊ】．国际消化病杂志，２０１４，３４（２）：１１ｏ－１１２． ２０１０，３１（５）：２０８－２１０． ［１０］Ｐｒｅｆｏｎｔａｉｎｅ Ｅ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ ＪＫ，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＬＲ．Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ｏｒ ６一ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ，２０１０，１６（６）：ＣＤ００ ０５４５． ［１１］李霞，曲波，姜海燕，等．激素依赖型溃疡性结肠炎的治 疗进展［Ｊ］．胃肠病学和肝病学杂志，２０１３，２２（１）：９５—９７． ［１２］戎兰．免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用［Ｊ］．上海医 药．２０１６，３７（Ｉ）：１１－１４． ［１ ３］Ｃａｓｓｉｎｏｔｔｉ Ａ，Ａｃｔｉｓ ＧＣ，Ｄｕｃａ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ ｉｎ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ：ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ａｆｔｅｒ ｄｒｕｇ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎ－ ｔｅｒｏｌ，２００９，ｌｏ４（１１）：２７６０－２７６７． ［１４】路远，雷晓薇．奥沙拉嗪联合美常安治疗溃疡性结肠炎 疗效观察［Ｊ］．局解手术学杂志，２０１ １，２０（３）：２９２—２９３． 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