・２４・ 医学创新２０１９空４月第？ 卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，Ａｐｒｉｌ．２０１０．Ｖｏ１．７ Ｎｏ．１１ ・论 著・ Ｇ蛋白偶联受体信号通路与癌症的关系研究 汪秀 罗剑 【摘要】 目的探讨Ｇ蛋白偶联受体信号通路中各主要因素和癌症发生、发展、转移之间的关系，为临床癌症 治疗靶标的确定提供启发。方法通过国内外诸多相关文献的调研，总结Ｇ蛋白偶联受体通路与癌症的关系，展望 其在临床癌症治疗中的应用。结果经过大量的文献调研和展望，发现Ｇ蛋白偶联受体信号通路中Ｇ蛋白偶联受 体（ＧＰＣＲｓ）、Ｇ蛋白、受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）、Ｇ蛋白信号途径调节蛋白（ＲＧＳ）的突变、异常表达和失调都和癌症密 切相关。结论很多的证据表明了Ｇ蛋白信号异常与癌症发生和发展之间有着密切关联，今后可以加大对此类靶 点临床药物的设计。 【关键词】Ｇ蛋白偶联受体；信号通路；癌症 Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ＷＡＮＧ Ｘｉｕ，ＬＵＯ Ｊｉａｎ．Ｍｅｄｗａｌ Ｒｅ－ ｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＬｉｆｅ，Ｅａｓｔ Ｃｈｉｎａ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２４１，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｌｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｓａｌ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｒｏｕｓｈ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｇ— ｐｒｏｔｅｉｎ—－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ａｒｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃ— ｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｓｕｒｖｅｙ，Ｗｅｆｏｕｎｄ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＰＣＲｓ），ｈｅｔｅｒｅｔｒｉｍｅｒｉｃ Ｇ—ｐｒｏ－ ｒｅｉｎｓ，ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｅｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＴＫｓ），ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｆｏ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｎｇａｌｉｎｇ（ＲＧＳ）ｉｎ Ｇ—ｐｒｏｔｍｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｎｇａｌｉｎｇ ａｌｌ ｈａｖｅ ｎｍ￣ｌｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｍｕｃｈ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｌｌ ｉｎｄｕｃｅ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｔｈａｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＧＰＣＲｓ ｃｏｕｌｄ ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｓｅｒｖｅ ａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ— ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ；Ｃａｎｃｅｒ Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ）是细胞表面蛋白里最大的一 ＧＰＣＲ着几乎所有已知的生理过程，在临床上有着 个家族，在胞外信号向胞内转导过程中起到重要的作用，调 很突出的位置，因此，不难理解ＧＰＣＲ信号通路的缺陷将带 控着细胞运动、生长和基因转录——这三个癌症生物学中至 来各种各样的功能障碍和疾病。然而在目前的癌症治疗中， 关重要的因素。过去的十几年中，ＧＰＣＲｓ介导的信号通路已 ＧＰＣＲ靶标的药物仍然只被用于外周治疗，如ＧＰＣＲ靶标的 经被证明是原癌基因信号的关键者，并且ＧＰＣＲｓ是很好 镇痛药——阿片样受体激动剂羟考酮，只是用于外周疼痛的 的药物靶点，目前市面上出售的药物６０％都是针对该受体设 治疗。因此，未来的化疗发展方向可能是更多的利用我们对 计的。本文就近年来对Ｇ蛋白偶联受体信号通路与癌症的 ＧＰＣＲｓ和对应配体的认识。 关系研究进展作一综述，将会为临床癌症的治疗带来新的 ３ Ｇ蛋白偶联受体功能障碍与疾病 启发。 ＧＰＣＲ受体突变会导致各种获得性和遗传性的疾病，如 １ Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ） 视网膜色素变性（ＲＰ），甲状腺功能亢进症，肾性尿崩症和一 Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ）是细胞表面蛋白里最大的一 些生育障碍症，甚至导致癌症。自从第一个ＧＰＣＲ自然突变 个家族，人类有１０００多个ＧＰＣＲ成员，是细胞外信息向胞内 导致人类疾病被发现至今，ＧＰＣＲ突变导致疾病的名单就一 传递过程中重要的中间体…。ＧＰＣＲｓ包含由交替连接的胞 直在扩大 。突变会导致受体获得或者失去正常的生理功 外环（Ｅｌｓ）和胞内环（ＩＬｓ）组成的七次跨膜Ｏｔ一螺旋（ＴＭｓ）， 能。和其他的遗传性疾病一样，大多数由ＧＰＣＲ功能障碍引 以及Ｎ端胞外段和Ｃ端胞内段 Ｊ。 起的疾病是基于基因组在不同水平上的功能性改变，这种失 ２ Ｇ蛋白偶联受体介导的信号通路 调又可分为获得性和遗传性障碍，增益功能的突变一般是获 Ｇ蛋白偶联受体信号通路在正常生理功能中发挥着多 种作用，着激素、神经递质 生长因子、气味和光等介导 得性的，丢失功能的突变几乎完全是通过遗传获得的。 的生理行为 Ｊ。 ４ Ｇ蛋白偶联受体信号通路与癌症 ４．１ Ｇ蛋白偶联受体与癌症有很多的证据表明了Ｇ蛋白 作者单位：２００２４１华东师范大学生命科学学院生命医学研究所 信号异常与癌症发生和发展之间有着关联。如，最近的一些 通讯作者：罗剑 研究显示：很多ＧＰＣＲｓ在特定的癌细胞中高度表达：ＬＰＡ受 中国医学创新２０１０年４月 第７卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔ ｏｆ 塑 卫 ： Ｑ Ｑ ：！ ： ！ ・２５・ 体在卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中高表达 ；内皮素 受体在结肠癌、前列腺癌和黑色素瘤中高表达－ｏ ；促甲状腺 在乳腺癌细胞中抑制了ＬＰＡ受体和产生ＬＰＡ的酶。对 ＭＤＡ—ＭＢ～２３１细胞施用ＢｒＰ—ＬＰＡ后，在体外抑制了其迁 移和侵袭。ＢｒＰ—ＬＰＡ在小鼠乳腺癌模型中抑制了肿瘤的异 位生长：减小了肿瘤体积和血管形成ｍ 。这些数据说明针对 ＧＰＣＲｓ的化合物很有可能成为治疗癌症的有效药物。 参考文献 ［１］Ｍｕｓｎｉｅｒ Ａ，Ｂｌａｎｅｈｏｔ Ｂ，Ｒｅｉｔｅｒ Ｅ．Ｃｒ６ｐｉｅｕｘ Ｐ：ＧＰＣＲ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｎａｇｌ，２００９，８． 激素受体在甲状腺癌中高表达 ；蛋白酶激活受体１（ＰＡＲ１） 和前列腺素ＥＰ受体在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中高表 达［８ ；ＣＣＫ和ＣＸＣＲ４受体在肺癌和胰腺癌中高表达 Ｊ。而 部分持续激活ＧＰＣＲｓ通常是被致癌病毒如卡波西氏肉瘤相 关疱疹病毒和ＥＢ病毒编码的 。 ４．２异源三聚体Ｇ蛋白与癌症 除了ＧＰＣＲ本身的改变， 异源三聚体Ｇ蛋白的表达和活性改变也对癌症的发生有很 大贡献 １１］，ＧＰＣＲｓ的致癌性很大程度上是在和下游异源三 聚Ｇ蛋白复杂的相互作用中表现出来的。 Ｇａ１２／１３是其中最有潜能的癌基因，因为它们是唯一的 过表达野生型蛋白就能导致转化的家族 。最近的研究显 示，Ｇａ１２／１３家族细胞骨架，和细胞迁移有关，因此能介 ［２］Ｔａｏ ＴＸ．Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００１，１１（３）：９４９—９７３． ［３］Ｓｔｒｙｅｒ Ｌ，Ｂｏｕｒｎｅ．Ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｓｉｎａｇｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２００２，２：３９１—４１９． ［４］Ｓｃｈｎｅｂｅｒｇ Ｔ．Ｍｕｔａｎｔ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆｈｕ— ｍａｌｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２００２，１０４（３）：１７３—２０６． 导癌细胞的侵袭过程。同时，Ｇａｌ２和Ｇａｌ３的直接下游通路 也不断被发现…Ｊ：激活细胞存活信号，如丝裂原活化蛋白激 酶（ＭＡＰＫ）通路和小Ｇ蛋白（如Ｒａｓ，Ｒａｃ ａｎｄ Ｒｈｏ），这使得该 蛋白和细胞异常生长联系起来，地位更显重要。在几种体外 模型中，过表达野生型或者持续激活型的Ｇａｌ２和Ｇａｌ３蛋白 都显示了其潜在的转化能力Ｄ２］。Ｇａｌ２和Ｇａｌ３除了参与异 常生长导致的肿瘤发展，最近的研究还显示了其在细胞浸润 导致的肿瘤转移中的也拥有强大的潜能。但是，ＫｅＨｙ等 研究显示Ｇａ１２／１３信号在乳腺癌和前列腺癌中对细胞生长 并没有影响，只是过表达持续激活的Ｇａｌ２突变体，在体外模 型中增强了细胞的运动能力。同样在体内模型中降低Ｇａｌ２ 或者其下游信号显著的抑制了肿瘤的侵袭 。 ４．３受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）与癌症 除了经典的ＧＰＣＲ信 ［５］Ｍｉｌｌｓ ＧＢ，Ｍｏｏｌｅｎａａｒ ＷＨ．Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３：５８２—５９１． ［６］Ｂａｇｎａｔｏ Ａ，Ｒｏｓａｎｏ Ｌ．Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｘｉｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ。２００８，４０：１４４３—１４５１． ［７］Ｒｅｄｉｅｎ Ｐ，Ｈｏ ＳＣ，Ｖｌａｅｍｉｎｃｋ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆＴＳＨ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００３。６４：１２—１６． ［８］Ａｒｏｒａ Ｐ，Ｒｉｃｋｓ ＴＫ，Ｔｒｏｏ Ｊ．Ｐｒｏｔｅａｓｅ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｎａｇｌｌｉｎｇ， ｅｎｄｏｃ￣ｉｅ ｓｏｒｔｉｎｇ ａｎｄ ｄｙｓｅｇｕｌｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，２００７，１２０： ９２１—９２８． ［９］Ｒｏｚｅｎｇｎｒｔ Ｅ，Ｇｎｈａ Ｓ，Ｓｉｎｎｅｔｔ—Ｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｉｇ－ ｎａｉｌｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｓｕｐｐｌ，２００２，５８７：２３—３８． ［１０］Ｐａｕｌｓｅｎ ＳＪ，Ｒｏｓｅｎｋｉｌｄｅ ＭＭ，Ｅｕｇｅｎ—Ｏｌｅｎ Ｊ．Ｅｐｓｔｓｅｉｎ—Ｂａｒｒ ｖｉｒ－ ｕｓｅｎｅｏｄｅｄ ＢＩＬＦＩ ｉｓ ａ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ・－ｃｏｕｐｌｄ ｒｅｅ－－ 号通路，最近研究显示，Ｇ蛋白激活导致的受体酪氨酸激酶 的激活，是一种和癌症进程密切相关的Ｇ蛋白信号。很多癌 症过表达ＲＴＫｓ，尤其是表皮生长因子家族的成员和它们对 应的配体 。最近几年，ＲＴＫ一靶标的药物如，治疗乳腺癌 的赫赛汀（曲妥珠单抗），治疗肺癌的易瑞沙（吉非替尼），治 疗粒细胞性白血病的格列卫（甲磺酸伊马替尼）都被证明是 治疗癌症的好方法。大多数ＲＴＫ靶标的药物的工作原理是 阻止配体的结合，或是阻止络氨酸激酶受体或下游激酶的 活性 。 ｅｅｐｔｏｒ．Ｊ Ｖｉｅｌ，ｒ２００５，７９：５３６—５４６． ［１１］Ｒａｄｈｉｋａ Ｖ．Ｄｈａｎａｓｅｋａｒａｎ Ｎ：Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００１，２０：１６０７—１６１４． ［１２］Ｎｅｖｅｓ ＳＲ，Ｒａｍ ＰＴ，Ｉｙｅｎｇａｒ Ｒ．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２， ２９６：１６３６—１６３９． ［１３］Ｋｅｌｌｙ Ｐ，Ｓｔｅｍｍｌｅ ＬＮ，Ｍａｄｄｅｎ ＪＦ，ｃｔａ１．ＡｒｏｌｅｆｏｒｔｈｅＧ１２ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｉｃ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００６，２８１：２６４８３—２６４９０． ［１４］Ｂｕｒｇｅｓｓ ＡＷ．ＥＧＦＲ ｆａｍｉｌｙ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｓｉｎａｇｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｍ－ ４．４ Ｇ蛋白信号途径调节蛋白（ＲＧＳ）与癌症相关研究除 ｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，２００８，２６：２６３—２７４． 了表明ＲＧＳ基因表达的改变和癌症密切相关，ＲＧＳ的功能也 和癌症密切相关，其中以ＲＧＳ２和癌症关系最密切。ＲＧＳ２的 表达异常和乳腺癌、前列腺癌、急性髓系白血病、卵巢癌、淋 ［１５］Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｎｄｏｅｒ Ｒｅｌａｔ Ｃａｎｃｅｒ，２００１。８：３—９． ［１６］Ｃａｏ Ｘ，Ｑｉｎ Ｊ。Ｘｉｅ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｇ—ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２ （ＲＧＳ２）ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅ— ｅｅｐｔｏｒ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅＨｓ．Ｏｎｅｏｇｅｎｅ，２００６，２５：３７１９—３７３４． 巴瘤和膀胱癌密切相关 。另外，在雄激素非依赖性前列腺 癌细胞中ＲＧＳ２的过表达降低了雄激素受体（ＡＲ）和ＭＡＰ激 酶活性。ＲＧＳ２的ＧＡＰ区域部分的活性阻断导致了这种作 ［１７］Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｘｕ Ｘ，Ｇａｊｅｗｉａｋ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｎ—ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ／ａｕｔｏｔａｘｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｃａｕｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ． 用，这说明ＲＧＳ２的ＧＡＰ区在雄激素非依赖信号通路中有着 重要作用 。 ５临床应用与展望 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。２００９，６９：５４４１—５４４９． （收稿日期：２００９—１２—３０） （本文编辑：赵正） 目前，仍然没有任何药物是直接针对ＧＰＣＲｓ来治疗临床 癌症的。然而，有学者 最近用ＬＰＡ类似物（ＢｒＰ—ＬＰＡ），
