内科急危重症杂志２０１７年第２３卷第１期 抗癌药物引起心脏毒性的生物标志物研究进展 华中科技大学同济医学院附属同济医院 罗霞关键词程黎明 ，武汉４３００３０ 抗癌药物；心脏毒性；标志物；左心室射血分数 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１ １７６８／ｎｋｊｗｚｚｚｚ２０１７０１２３ 中图分类号 Ｒ９６ 肿瘤治疗过程中，各类抗癌药物及放疗可以引 念，并于２０１６年发布了抗癌药物心脏毒性管理指 起心脏毒性并发症，影响患者预后或导致死亡。蒽 环类药物（包括阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素及柔 红霉素等）广泛应用于实体肿瘤及血液系统（如白 血病、乳腺癌和淋巴瘤等）的治疗，是引起心脏毒性 损伤最常见化疗药物，临床数据显示其可引起进展 性、不可逆性心脏毒性损害。心脏毒性可表现为心 悸、心电图异常、左心室射血分数（１ｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅ— ｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＬＶＥＦ）下降，严重者甚至出现心力衰 竭，大多数心力衰竭发生在蒽环类药物治疗后１年 内，但也有少数在化疗结束数年后出现…。美国心 脏病学会／协会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉ— ｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＡＨＡ／ＡＣＣ）指出使用蒽环 类药物治疗的患儿即使暂时无任何临床症状，也属 于远期心力衰竭高危人群 ］。由抗癌治疗导致的 心脏毒性损伤占肿瘤死亡病因的３０％～５０％，包括 急性或亚急性心脏毒性、慢性心脏毒性和迟发型心 脏毒性等。心电图和心肌酶谱为目前临床常规检测 项目，但缺乏特异性。ＬＶＥＦ是筛查心脏毒性的常 用指标，然而，ＬＶＥＦ对于亚临床型心脏毒性十分不 敏感，常低估心脏损伤程度，不能用于早期心脏毒性 检测。近ｌ５年来，生物标志物因操作简便、省时、花 费低而备受关注，它不仅能早期检测心脏毒性损伤， 还能用于预测心功能障碍，有助于尽早干预从而减 少心脏事件的发生。本文旨在对近年来出现的具有 一定临床价值的生物标志物进行综述。 抗肿瘤治疗相关的心脏毒性损伤 化疗、放疗及靶向药物治疗等都是常见而有效 的抗癌方式。然而部分患者不得不承受抗癌治疗引 起的心血管副作用，如心律失常、心肌缺血、高血压、 急性心力衰竭和迟发性心室功能障碍等。２０１ １年， 欧洲心脏病学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ＥＳＣ）正式提出抗癌治疗相关心血管副作用这一概 通信作者：程黎明，Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｇｌｉｍｉｎｇ２００２＠１６３．ｃｏｎ 南 Ｊ。２０１３版蒽环类药物心脏毒性防治指南也对 抗肿瘤药物心脏毒性的概念进行了明确的定义，指 出其具有以下一项或多项特征：①ＬＶＥＦ降低的心 肌病，整体功能降低或室间隔运动显著下降；②有充 血性心力衰竭相关症状；③充血性心力衰竭相关体 征，如第３心音奔马律、心动过速等；④ＬＶＥＦ较基 线值降低至少５％至绝对值＜５５％，伴有充血性心 力衰竭症状或体征；或ＬＶＥＦ降低至少１０％至绝对 值＜５５％，不伴随症状或体征 。心脏毒性不可避 免地影响患者的疗效和生活质量，一些迟发型心力 衰竭甚至会造成患者死亡，遗憾的是肿瘤治疗相关 的心脏损伤常因缺乏合适的监测手段而未引起临床 医生足够的重视。 蒽环类药物、其他传统的化疗药物（如环磷酰 胺、顺铂、异环磷酰胺和紫杉醇等）以及免疫治疗和 靶向治疗药物（如曲妥珠单抗、血管内皮生长因子 受体抑制剂、ＢＣＲ．ＡＢＬ酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶 体抑制剂等）均可能引起心脏毒性损伤。其中，有 两种类型心脏毒性损伤最为常见并受到广泛关注。 Ｉ型是由葸环类药物诱导的心脏毒性损伤，呈剂量 依赖性、进展性、不可逆性。其发生机制与活性氧介 导的氧化应激损伤有关，最终导致细胞坏死和凋亡。 蒽环类药物诱导的心脏毒性损伤风险因素包括累积 剂量、年龄、性别、其他心脏毒性药物的使用和是否 接受放射治疗等，轻者表现为左心室功能不全，重者 表现为进行性心肌病变。Ⅱ型是由曲妥珠单抗（赫 塞汀）的靶向治疗引起，主要表现为心肌细胞功能 障碍（线粒体或蛋白功能异常），通常不伴有炎症等 损伤因子释放。曲妥珠单抗是一种重组ＤＮＡ衍生 的人源化单克隆抗体，能选择性作用于人表皮生长 因子受体－２（ＨＥＲ２）的细胞外部分，阻止细胞内酪氨 酸酶活化，抑制ＨＥＲ２依赖的肿瘤细胞的增殖及存 活，从而有效治疗ＨＥＲ２高表达的转移性乳腺癌＿５ Ｊ。 Ⅱ型心脏毒性损伤与药物剂量无关，停药后可逆转， 主要引起轻微的心脏超微结构改变。 放疗也可引起心脏损伤。胸部放疗可引起急性 心脏损伤，如心包炎，也可引起迟发型心脏损伤如心 力衰竭、心肌缺血、冠心病和心肌梗死等。放疗引起 的心脏损伤机制是一个多因素共同参与的复杂过 程，包括微血管及冠状动脉内皮损伤、ＤＮＡ损伤、多 种炎症因子及促炎因子的释放等。早期多处于亚临 床期，治疗结束１０年甚至更长时间才表现出明显的 心脏病变症状，对于这部分患者来说治疗后长期随 访、定期监测是非常必要的。本文着重介绍生物标 志物在抗癌药物引起心脏损伤中的应用。 生物标志物在抗癌药物治疗后心脏毒性损伤中的应 用 心肌活检是诊断心脏损伤的金标准，但不宜常 规应用。心电图和心肌酶谱虽然可以起到早期提示 作用，但不具备特异性。一些基于ＬＶＥＦ的检测手 段如超声心动图等对于发现早期心脏损伤缺乏敏感 性。当ＬＶＥＦ发生改变时，心功能受损已经较为明 显。心脏标志物作为一种无创、快捷、有效的检测手 段，能够敏感而特异地反映心脏损伤，从而对抗肿瘤 治疗后具有心脏毒性风险的人群进行早期干预。 心肌肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白（ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏ ｎｉｎ，ｃＴｎ）特异性分布于心肌细胞中，心肌损伤后释 放入血，４ ｈ后开始升高，持续７～１４ ｄ，对检测急性 冠状动脉综合征患者的心肌缺血及危险分层具有十 分重要的意义。自２０００年起，欧洲心脏病学会和美 国心脏病学会逐步确立了ｃＴｎ在诊断急性心肌梗死 方面的重要地位，它是目前公认的诊断心肌损伤的 首选标志物。抗肿瘤治疗过程中出现ｃＴｎ升高的机 制尚不清楚，但大量的临床数据显示ｃＴｎ是发现化 疗引起心脏毒性损伤的敏感指标，肿瘤患者接受高 剂量化学药物治疗后７２ ｈ内可出现ｃＴｎ升高而不 伴随明显的临床症状 。 ｃＴｎ的升高在预测心脏毒性损伤方面具有重要 优势。早在１９９９年，Ｈｅｒｍａｎ等 注意到自发性高 血压大鼠给予阿霉素治疗后，血清ｃＴｎＴ水平与阿霉 素的累计剂量及心肌损伤严重程度密切相关。随后 Ａｌｂｅｒｔｏ等 分析了７个研究中心约１ ５００例肿瘤患 者ｃＴｎ［心肌肌钙蛋白Ｉ（ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｉ，ｃＴｎＩ）或 心肌肌钙蛋白Ｔ（ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｔ，ｃＴｎＴ）］，发现 肿瘤化疗后ｃＴｎ阳性率高达３０％～３４％，提示化疗 可能导致心脏毒性损伤；另一方面，ｃＴｎ持续阴性者 心脏毒性损伤可能性极低，并且，在化疗结束后１年 内发生心脏事件概率极低，其阴性预测值达９９％。 内科急危重症杂志２０１７年第２３卷第１期 Ｃａｒｄｉｎａｌｅ等 的研究也发现化疗早期（７２ｈ内）及晚 期（１个月后）ｃＴｎＩ均阴性者（ｃＴｎＩ一／一组）随访过程 中心力衰竭、恶性心律失常和左室功能障碍等心脏 疾病发生率仅１％；而ｃＴｎＩ阳性组心脏疾病发生率显 著升高，分别为３７％（ｃＴｎＩ＋／一）和８４％（ｃＴｎＩ＋／＋） 提示ｃＴｎｌ可以作为预测化疗后心脏事件发生的标志 物。 除了葸环类药物，ｃＴｎ对于预测曲妥珠单抗引 起的心脏毒性损伤及停药后损伤的恢复也具有一定 的价值。Ｃａｒｄｉｎａｌｅ等 研究表明，接受曲妥珠单抗 治疗的２５１例乳腺癌患者，心脏毒性（ＬＶＥＦ降幅＞ １０％或ＬＶＥＦ＜５０％）发生率高达３４％。约７２％的 ｃＴｎＩ阳性患者出现心脏毒性损伤，而ｃＴｎＩ阴性的患 者，仅７％出现心脏毒性。所有心脏毒性损伤的患 者中约６０％停药后恢复，其中，ｃＴｎＩ阴性的患者全 都恢复，且预后较好，未恢复的人群常常伴有早期 ｃＴｎＩ阳性，该类人群心脏事件的发生率较高。 研究者建议对化疗过程中出现ｃＴｎ升高的患 者，使用血管紧张素转换酶抑制剂进行干预，并采用 超动心电图监测心脏功能 １０１。Ｃａｒｄｉｎａｌｅ等 。。将 １１４例ｃＴｎＩ升高的肿瘤患者随机分为２组，一组于 化疗结束１个月后开始依那普利治疗并持续１年， 另一组无任何干预。在化疗开始前以及化疗结束后 ｌ、３、６和１２个月分别进行心功能评估，发现治疗组 ＬＶＥＦ均正常，无干预组约４３％的患者ＬＶＥＦ降幅 超过１０％，表明早期使用依那普利干预高风险人群 有助于预防心脏毒性损伤。 钠尿肽钠尿肽（ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＰ）主要 包括脑钠肽（ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＢＮＰ）、心钠肽 （ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＡＮＰ）、Ｃ一型利尿钠肽（Ｃ ｔｙｐｅ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＣＮＰ）和尿舒张素（ｕｒｏｄｉｌａ— ｔｉｎ）。其中，ＢＮＰ可用于抗癌治疗心脏毒性的风险 评估。心室肌细胞合成的ＢＮＰ前体（ｐｒｏ—ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉ ｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ｐｒｏＢＮＰ）经酶切生成氨基末端．ｐｒｏＢ— ＮＰ（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｒｏ—ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＮＴ—ｐｒｏＢ— ＮＰ）和ＢＮＰ，并释放入血。心力衰竭时，心室体积增 大或压力增加促使心肌细胞分泌大量ＢＮＰ和ＮＴ— ｐｒｏＢＮＰ，其血清水平与ＬＶＥＦ及心力衰竭程度有一 定的相关性。ＢＮＰ和ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ主要用于急慢性 心力衰竭的诊断与预后评估，在预测抗癌药物诱导 的左心室功能失常方面的应用受到广泛关注，但目 前对于其临床价值尚有争议。 研究表明急性白血病、恶性淋巴瘤和多发性骨 髓瘤的患者在接受蒽环类药物化疗后，约２４．４％的 内科急危重症杂志２０１７年第２３卷第１期 患者出现了心脏毒性损伤，表现为左心室质量增加 和ＬＶＥＦ降低。血清ＢＮＰ水平与心脏毒性损伤表 现出明显的相关性，且血清ＢＮＰ水平＞１００ ｐｇ／ｍＬ 的患者发生心力衰竭的风险显著增加 １２］。Ｋｉｔｔｉ— ｗａｒａｗｕｔ等 报道脑钠肽能够早期预测阿霉素诱导 的心功能失常。乳腺癌患者阿霉素化疗３周后心脏 毒性组血清ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ显著升高，其水平与左室短 轴缩短率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｓｈｏｒｔｉｎｇ，ＦＳ）、左室舒张末径 脉综合征风险分层及预后判断等方面得到充分的研 究，被认为是一种十分有发展前景的心肌损伤早期 标志物。此外，慢性心力衰竭人群中Ｈ—ＦＡＢＰ水平 升高与持续的心肌损伤密切相关。 Ｈ－ＦＡＢＰ在抗癌治疗诱导的心脏毒性评估方面 也取得了一些进展。Ｅ１Ｇｈａｎｄｏｕｒ等 对４０例非霍 奇金淋巴瘤化疗患者的研究发现，第一个疗程有１０ 例患者Ｈ－ＦＡＢＰ升高，其中，８例患者在６个疗程结 （１ｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，ＬＶＥＤＤ）、左 室收缩末径（１ｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｎｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ， ＬＶＥＳＤ）密切相关（Ｐ＜０．０５）。并且，５０岁以下患 者化疗１个周期后ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞４５ ｐｇ／ｍＬ能够预测 化疗４个周期后无症状患者的ＬＶＥＦ下降，其灵敏 度为１００％，特异度为６７％。另有研究者¨ 发现， 柔红霉素（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＮＲ）化疗后心力衰竭及亚 临床型心力衰竭患者血浆ＢＮＰ水平升高，而正常者 血浆ＢＮＰ水平无明显变化。进一步表明ＢＮＰ可以 作为预测化疗药物诱导心脏毒性损伤的早期敏感标 志物。此外，Ｒｏｍａｎｏ等¨ 报道ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ持续升 高者左室受损程度比ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ正常或一过性升 高者更明显，且ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ水平的变化能很好地预 测左心室受损情况（随访３个月ＡＵＣ＝０．８１，９５％ ＣＩ＝０．７０～０．９０；随访６个月ＡＵＣ＝０．７５，９５％ＣＩ ＝０．６２～０．８３；随访１２个月ＡＵＣ：０．７７，９５％ＣＩ： ０．６６—０．８６）。值得注意的是，ＢＮＰ和ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ 在预测心脏毒性损伤方面的临床应用价值尚存在争 议。Ｏｎｉｔｉｌｏ等 刮报道在接受曲妥珠单抗治疗的乳 腺癌人群中，血清ＢＮＰ水平并未表现出与心脏毒性 的相关性。Ｄｏｄｏｓ等 对蒽环类药物治疗后多种肿 瘤混杂人群进行血清ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ检测，并未发现显 著变化，指出ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ不能替代超声心动图监测 蒽环类药物诱导的心脏毒性。Ｂｏｎｎｉｅ等 也宣称 并未发现血浆ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ在预测心脏毒性损伤方 面的临床价值。上述具有差异性的结果可能与化疗 药物种类及使用剂量、标本采集时间、研究人群及肿 瘤类别等因素有关。 心型脂肪酸结合蛋白 心型脂肪酸结合蛋白 （ｈｅａｒｔ．ｔｙｐｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ．ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｈ—ＦＡＢＰ）是一 种稳定的低分子蛋白质（１４．１５ｋＤａ），主要存在于心 肌细胞的胞浆中，Ｈ．ＦＡＢＰ可与长链脂肪酸结合，在 脂肪酸的代谢过程中发挥重要作用，为心肌收缩提 供能量。Ｈ—ＦＡＢＰ在心肌损伤时迅速释放进人血液 循环，２—３ ｈ明显升高，并在１８—３０ ｈ内恢复到正 常值。Ｈ－ＦＡＢＰ在急性心肌梗死诊断和急性冠状动 束后ＬＶＥＦ显著降低（＜５０％），Ｈ．ＦＡＢＰ水平与 ＬＶＥＦ（Ｒ：一０．８３６）及血浆ＢＮＰ水平（Ｒ＝ 一０．８９２）存在显著相关性，提示Ｈ．ＦＡＢＰ可以作为 一种预测由阿霉素诱导的心脏损伤的可靠早期标志 物。但研究者指出，Ｈ—ＦＡＢＰ并不能预测接受５一氟 尿嘧啶治疗的患者心脏毒性损伤的风险 Ｊ，Ｈ． ＦＡＢＰ的应用还需要更多的临床研究数据验证。 糖原磷酸化酶同工酶脑型 糖原磷酸化酶同工 酶脑型（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ ＢＢ，ＧＰＢＢ） 是糖原磷酸化酶的一种亚型，主要分布于心脏和大 脑，在心肌细胞中可分解糖原，为心肌提供能量。心 肌缺血时，已有ＧＰＢＢ从肌质网释放到细胞质中，然 后，通过损伤的细胞膜进入血液循环。ＧＰＢＢ在心 肌损伤后２—４ ｈ释放到血液，２４—３６ ｈ内恢复正 常。ＧＰＢＢ在急性冠状动脉综合征中被认为是由急 性心肌缺血引起的心脏损伤的早期标志物。然而， 由抗癌治疗引起的心脏损伤通常是非缺血性的，因 此，很难解释这种情况下ＧＰＢＢ从心肌细胞释放人 血的机制。Ｈｏｒａｃｅｋ等 检测２４例急性白血病患 者化疗后ＧＰＢＢ水平，发现蒽环类药物治疗１个疗 程后２９．２％患者ＧＰＢＢ升高，化疗结束６个月后又 有３３．３％的人群ＧＰＢＢ升高，并且，ＧＰＢＢ升高与左 室舒张功能不全呈现一定相关性。此外，Ｈｏｒａｃｅｋ 等 还将ＧＰＢＢ与其他标志物（Ｈ—ＦＡＢＰ、ｃＴｎＴ、ｃＴ— ｎＩ、ＣＫ—ＭＢ和Ｍｂ）进行比较发现ＧＰＢＢ检测心脏毒 性损伤灵敏度最高，有可能优于肌钙蛋白。虽然，化 疗后ＧＰＢＢ升高提示存在亚临床型心脏毒性，但， ＧＰＢＢ升高能否预测未来心脏疾病的发生目前尚缺 乏可靠的前瞻ｌ生随访研究。 髓过氧化物酶 髓过氧化物酶（ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉ— ｄａｓｅ，ＭＰＯ）是炎症或氧化应激状态下主要由中性粒 细胞分泌的一种酶，是预测急性冠状动脉综合征的 炎症标志物，对急性冠状动脉综合征预后判断也具 有重要价值，ＭＰＯ升高常预示患者结局较差。同 时，ＭＰＯ能够增加ＢＮＰ等标志物的特异性，是一种 较有前途的新兴心脏损伤标志物。近年来，一些文 献报道ＭＰＯ可用于抗癌治疗后心脏损伤风险的评 估。Ｂｏｎｎｉｅ等 对７８例接受阿霉素和曲妥珠单抗 治疗的乳腺癌患者进行了一组包括ＭＰＯ在内的标 志物检测（ＴｎＩ、ＣＲＰ、ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ、生长分化因子一１５、 胎盘生长因子、ＭＰＯ、ｓＦｌｔ．１、ｇａ１ ３），发现化疗后 ＭＰＯ水平变化对心脏毒性损伤有重要的预测作用。 当患者ＭＰＯ发生显著改变时（ＡＭＰＯ＝４２２．６ ｐｍｏ￣Ｌ），其１５个月后发生心脏毒性损伤的可能性 为３４．２％；如同时伴随ＴｎＩ水平增高，发生心脏毒性 损伤的可能性达到４６．５％。ＴｎＩ和ＭＰＯ在预测化 疗后心脏毒性损伤风险方面具有加性效应，二者联 合检测能提高心脏毒性损伤风险评估的准确性。 其他总抗氧化状态（ｔｏｔａｌ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｓｔａｔｕｓ， ＴＡＯＳ）为血液中所有抗氧化剂总和，理论上可用于 蒽环类药物治疗情况及并发症的监测。有报道发现 急性白血病儿童化疗后血浆ＢＮＰ水平升高，血清 ＴＡＯＳ降低而无ｃＴｎＩ的改变，提示ＢＮＰ和ＴＡＯＳ有 可能作为预测蒽环类药物引起心脏损伤的敏感指 标 。 微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是体内表达丰富的微小非 编码ＲＮＡ分子（约２２个核苷酸），与靶ｍＲＮＡ ３端 非翻译区进行特异性碱基配对，主要调控基因转录 后水平，参与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等一系列生 命过程。随着医学领域检测技术的不断进步如二代 测序的广泛应用，越来越多的ｍｉＲＮＡ已被人类发 掘。ｍｉＲＮＡ是一种重要的生物学标志物，在疾病的 诊断、预后评估、药物安全评估方面具有重要价值。 ｍｉＲＮＡ能够参与调节各种心脏疾病的病理生理过 程，最近也发现了一系列与抗癌治疗诱导的心脏毒 性相关的ｍｉＲＮＡ。体外实验显示，阿霉素治疗后的 大鼠心肌细胞内ｍｉＲ一１４６ａ表达上调，人类表皮生长 因子受体２和４信号分子受抑制，可诱导细胞凋亡 致充血性心力衰竭 。Ｇｕｓｔａｖ等 也发现蒽环类 药物治疗后，心肌细胞内ｍｉＲ一３４ａ、ｍｉＲ一３４ｂ、ｍｉＲ一 １８７ ｍｉＲ一１９９ａ ｍｉＲ一１９９ｂ ｍｉＲ一１４６ａ ｍｉＲ一１５ｂ ｍｉＲ一 １３０ａ、ｍｉＲ一２１４和ｍｉＲ－４２４等表达发生改变。临床 研究发现，贝伐单抗诱导心脏毒性的结直肠癌患者 体内ｍｉＲ一１２５４和ｍｉＲ一５７９显著升高 。ｍｉＲＮＡ作 为一种新型标志物，在检测心脏毒性损伤方面其灵 敏度和特异性可能不亚于肌钙蛋白，有望成为心脏 损伤尤其是抗癌治疗引起心脏毒性损伤的诊断标志 物 小结 抗癌药物引起的心脏毒性损伤受到广泛关注， 内科急危重症杂志２０１７年第２３卷第１期 心脏标志物在发现心脏毒性损伤方面具有重要优 势，可在ＬＶＥＦ出现明显降低之前早期预测心脏损 伤，从而降低心脏事件发生的风险。２０１６年欧洲心 脏病学会（ＥＳＣ）发布的《癌症治疗与心血管毒性的 意见书》建议采用心肌肌钙蛋白（包括高敏心肌肌 钙蛋白）和钠尿肽（ＢＮＰ或ＮＴ—ｐｒｏＢＮＰ）等标志物来 筛查和检测抗癌相关的心脏毒性损伤。其他生物标 志物用于抗癌治疗相关的心脏毒性损伤检测尚缺乏 长期随访依据，且部分标志物因检测方法存在不足 尚未广泛应用于临床，但仍然十分具有发展前景。 参考文献 ｌ Ｃａｒｄｉｎａｌｅ Ｄ，Ｃｏｌｏｍｂｏ Ａ，Ｂａｃｃｈｉａｎｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒａ— ｃｙｃｌｉｎｅ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１５，１３１（２２）：ｔ９８１—１９８８． ２ Ｈｕｎｔ ＳＡ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｃｈｉｎ ＭＨ，ｅｔ ａ１．ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００５ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ Ａｄｕｌｔ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ｗｒｉｔｉｎｇ Ｃｏｍ— ｍｉｔｔｅｅ ｔｏ Ｕｐｄａｔｅ ｔｈｅ ２００１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅ． ｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ）：ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆｒ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｅｎｄｏｒｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｒｈｙｔｈｍ Ｓｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２（１２）：ｅ１５４—２３５． ３ Ｚａｍｏｒａｎｏ ＪＬ，Ｌａｎｃｅｌｌｏｔｔｉ Ｐ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｍｕｎｏｚ Ｄ，ｅｔ ａ１．２０１６ ＥＳＣ Ｐｏｓｉ— ｔｉｏｎ Ｐａｐｅｒ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ａｕｓｐｉｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆｒ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｘｉｅｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕ－ ｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ，２０１６，３７ （３６）：２７６８—２８０１． ４ 中国临床肿瘤学会．蒽环类药物心脏毒性防治指南（２０１３年版） ［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２０１３，１８（１０）：９２５—９３４． ５ Ｔｉａｎ Ｓ，Ｈｉｒｓｈｆｉｅｌｄ ＫＭ，Ｊａｂｂｏｕｒ ＳＫ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｍｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，４（２）：２７７－２７８． ６ Ｃａｒｄｉｎａｌｅ Ｄ，Ｓａｎｄｒｉ ＭＴ，Ｃｏｌｏｍｂｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｒｏｐｏ— ｎｉｎ Ｉ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｈｉｇｈ— ｄｏｓｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９（２２）：２７４９－２７５４． ７ Ｈｅｌｍａｎ ＥＨ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，Ｌｉｐｓｈｕｈｚ ＳＥ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖ— ｅｌｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｔｒｏｐｏｎｉｎ－Ｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９９９，１７（７）：２２３７－２２４３ ８ Ｄｏｌｃｉ Ａ，Ｄｏｍｉｎｉｃｉ Ｒ，Ｃａｒｄｉｎａｌｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｐｒｅ— ｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｒｅｅｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｕｓｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ， ２００８，１３０（５）：６８８—６９５． ９ Ｃａｒｄｉｎａｌｅ Ｄ．Ｃｏｌｏｍｂｏ Ａ，Ｔｏｒｒｉｓｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏ— ｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｒｏｐｏｎｉｎ Ｉ ｅｖａ］ｕａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（２５）：３９１０－３９１６． １０ Ｚａｇａｒ ＴＭ，Ｃａｒｄｉｎａｌｅ ＤＭ，Ｍａｒｋｓ ＬＢ．Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ『Ｊ１ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，１３（３）：１７２—１８４． 内科急危重症杂志２０１７年第２３卷第１期 １ １ Ｃａｒｄｉｎａｔｅ Ｄ，Ｃｏｌｏｍｂｏ Ａ，Ｓａｎｄｒｉ ＭＴ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ—ｄｏｓｅ ｅｈｅｎｍｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｅｉｔｙ ｉｎ ｈｉｇｈ—ｒｉｓｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｇｉｏ－ １９ Ｅ１Ｇｈａｎｄｏｕｒ ＡＨ，Ｅ１ Ｓｏｒａｄｙ Ｍ，Ａｚａｂ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｈｅａｒｔ—ｔｙｐｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａｎ ｅａｄｙ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｃａｒ－ ｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｎｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００６，１１４（２３）： ２４７４－２４８１． ｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｒｅｖ，２００９，１（１）：ｅ６． ２０ Ｔｕｒａｎ Ｔ，Ａｇａｃ ＭＴ，Ａｋｙｔｉｚ ＡＲ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｈｅａｒｔ—ｔｙｐｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｅｃｈ０ｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ５一 １２ Ｌｅｅ ＨＳ，Ｓｏｎ ＣＢ，Ｓｈｉｎ ＳＨ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｔｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，２００８，４０（３）：１２１—１２６． ｌｆｕｏｒｏｕｒａｅｉｌ ｅａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１３，６２（１８）： Ｃ５１． １３ Ｋｉｔｔｉｗａｒａｗｕｔ Ａ，Ｖｏｒａｓｅｔｔａｋａｒｎｋｉｊ Ｙ，Ｔａｎａｓａｎｖｉｍｏｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ＮＴ・・ｐｒｏＢＮＰ ｉｎ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ－－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄｙｓ・－ ２１ Ｈｏｒａｃｅｋ ＪＭ，Ｊｅｂａｖｙ Ｌ，Ｖａｓａｔｏｖａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ ＢＢ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ－ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，９（２）：１５５．１６１． １４ Ｏｋｕｍｕｒａ Ｈ，Ｉｕｃｈｉ Ｋ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｓ ａ ｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｂｒａｔｉｓｌ Ｌｅｋ Ｌｉｓｔｙ，２０１３，１ １４ （１２）：７０８－７１０． ２２ Ｈｏｒａｃｅｋ ＪＭ，Ｖａｓａｔｏｖａ Ｍ，Ｔｉｃｈｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｂｉｏｍａｒｋ－ ｅｒｓ ｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０００，１０４（４）：１５８—１６３． １ ５ Ｒｏｍａｎｏ Ｓ，Ｆｒａｔｉｎｉ Ｓ，Ｒｉｅｅｖｕｔｏ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｉａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ＮＴ－ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，３２ （２）：９７－９９． ２３ Ｅｒｋｕｓ Ｂ，Ｄｅｍｉｒｔａｓ Ｓ，Ｙａｒｐｕｚｌｕ ＡＡ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｈｒａ・ ｐｒｏＢＮＰ ａｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｎｏｔ－－ｈｉｇｈ－－ｄｏｓｅ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０５（１１）：１６６３—１６６８． １６ Ｏｎｉｔｉｌｏ ＡＡ，Ｅｎｇｅｌ ＪＭ，Ｓｔａｎｋｏｗｓｋｉ ＲＶ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ・ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｃ—ｒｅａｃ— ｃｙｃｌｉｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ａｅｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ，２００７，９６（４）：５０６— ５０９． ２４ Ｈｏｒｉｅ Ｔ，Ｏｎｏ Ｋ，Ｎｉｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ａｃｕｔｅ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｓ ａｓ－ ｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ｈｓ—ＣＲＰ）ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒ－ ｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ＨＥＲ２－－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅａｒｌｙ－－ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，２０１２，１３４（１）：２９１－２９８． １７ Ｄｏｄｏｓ Ｆ，Ｈａｌｂｓｇｕｔｈ Ｔ，Ｅｒｄｍａｎｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｒ ｆｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ— ｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｉＲ－１４６ａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｅｇｕｌｉｎ—ＥｒｂＢ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２０１０，８７（４）：６５６－６６４． ２５ Ｈｏｌｍｇｒｅｎ Ｇ，Ｓｙｎｎｅｒｇｒｅｎ Ｊ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ ＣＸ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｓ ｐｏ－ ｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｒｅｓ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２００８，９７（５）：３１８－３２６． １ ８ Ｋｙ Ｂ，Ｐｕｔｔ Ｍ，Ｓａｗａｙａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｆｉｑｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａ— ｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｆｏｒ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｅｉｔｙ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，２０１６，３４：２６－３４． ２６ Ｚｈａｏ Ｚ，Ｈｅ Ｊ，Ｚｈａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｍｉＲ１２５４ ａｎｄ ｍｉＲ５７９ ｆｏｒ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｅｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｅ— ｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｔａｘａｎｅｓ，ａｎｄ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｃｏｉｌ Ｃａｒｄｉ— ｏｌ，２０１４，６３（８）：８０９—８１６． ｅｒ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ，２０１４，３５（６）：５２２７－５２３５． （２０１６．１２－０４收稿２０１７－０１＿０４修回） （上接第３４页） ５ 王旭涛，陈燕启．血清降钙素原水平对严重脓毒症早期诊断和病情评 估的临床意义［Ｊ］．内科急危重症杂志，２０１４，０（２）：１１２３０－１０２． ６赵滋苗，陆军，王飞，等．不同外源性呼气末正压对脓毒性休克患 者血流动力学的影响［Ｊ］．中国医药导报，２０１３，１０（１８）：１６７—１６９． ７商娜．脓毒症流行病学研究［Ｊ］．中国急救医学，２０１３，３３（１）：８— １２． Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ，２０１４，３７０（１８）：１７５０－１７５１． １２李丽娟，陈炜，古旭云，等．血浆ＰＣＴ和ＣＲＰ水平的动态变化对 脓毒症严重程度的评估及其相关性研究［Ｊ］．中国实验诊断学， ２０１３，１７（６）：１０１０—１０１３． １３ Ｂａｋｋｅｒ Ｊ，Ｐｅｒｎｅｒ Ａ，Ｔｉｍｓｉｔ Ｊ Ｆ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ７．５ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ ｓｅｐｓｉｓ ｃａｍｐａｉｇｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．［Ｊ］．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２０１５，４１（１）： １５１—１５３． ８戢文利，周青山，胡浪，等．脓毒症患者血浆ＰＣＴ、ＮＴ－ｐｒｏ—ＢＮＰ与 ｃＴｎＴ水平检测的临床意义［Ｊ］．中国感染控制杂志，２０１６，１５（６）： ４１２４１６． １４苑文雯，李妍，杨宁，等．肺炎合并脓毒症患者血清降钙素原、超 敏Ｃ反应蛋白水平变化及其临床意义［Ｊ］．临床肺科杂志，２０１３， １８（５）：８１９—８２０． １５ Ｈｅｕｎｇ Ｍ，Ｋｏｙｎｅｒ ＪＬ．Ｅｎｔａｎｇｌｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｐｓｉｓ，ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓ— ｅａｓｅ，ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｄｅｖｅｌｏｐ ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉｎ— ９张哲英．可溶性髓样细胞触发受体．１在脓毒症中的研究进展 ［Ｊ］．中国急救医学，２０１３，３３（１Ｏ）：９５１－９５４． １０ Ｎｅｅｄｈａｍ ＤＭ，Ｃｏｌａｎｔｕｏｎｉ Ｅ，Ｄｉｎｇｌａｓ ＶＤ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ｆｏｒ ｄｅｌｉｉｕｍ ｉｒｎ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒ— ｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｓｉｓ－・ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎ－－ ｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１５，３５（１）：２３－３７． １６ Ｌｖｌｅ ＮＨ，Ｐｅｎａ ＯＭ，Ｂｏｙｄ ＪＨ，ｅｔ ａ１．Ｂａｒｒｉｅｒｓ ｔｏ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ：ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ，ｓｅｐｓｉｓ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｈｏｓｔ—ｄｉｒｅｃｔ－ ｄｒｏｍｅ：ａｎ ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．１ａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２０１６，４（３）：２０３－２１２． ｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ，２０１４，１３２３（１）：１０１．１１４． （２０１６－０９－２２收稿２０１６－１２－０１修回） １１ Ｌｉｌｌｙ ＣＭ．Ｔｈｅ ＰｒｏＣＥＳＳ ｔｒｉａｌ—ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎ
