对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺规程

对硝基-α-溴代苯乙酮的车间生产工艺

规程 品 名： 对硝基-α-溴代苯乙酮 规 格： 制 定 人：Dream 审 核 人： 审 核 人： 批 准 人： 文件编号： 剂 型： 制定日期： 年 月 日 审核日期： 年 月 日 审核日期： 年 月 日 批准日期： 年 月 日 生效日期： 年 月 日

目 录

1.产品概述....................................................................................................................................... 4

1.1 化学名称 ........................................................................................................................... 4 1.2 产品化学结构 ................................................................................................................... 4 1.3 质量标准及检验方法 ....................................................................................................... 4 1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料 ......................... 4 1.5包装规格要求及贮藏 ........................................................................................................ 4 2. 设计原理 ..................................................................................................................................... 4

2.1工艺路线选择 .................................................................................................................... 4 2.2设备选型和材质选用 ........................................................................................................ 5 2.3设计范围 ............................................................................................................................ 5 3.反应过程....................................................................................................................................... 5

3.1反应机理 ............................................................................................................................ 5 4．生产方法及工艺规程 ................................................................................................................. 5

4.1 生产 ................................................................................................................................... 5

4.1.1 设计采用原料 ....................................................................................................... 5 4.1.2 生产工艺路线 ....................................................................................................... 5 4.2化学反应式 ........................................................................................................................ 6 5.生产工艺工程 ............................................................................................................................... 6

5.1 原料配比 ........................................................................................................................... 6 5.2 主要工艺条件及详细操作过程 ....................................................................................... 6 5.3工艺过程简图 .................................................................................................................... 6 5.4 异常现象的处理和有关注意事项 ................................................................................... 7 5.5重点工艺控制点 ................................................................................................................ 7 6 中间体和成品的质量标准和检查方法 ..................................................................................... 7

6.1 生产中间体控制项目 ....................................................................................................... 7 6.2 成品出厂质量标准 ......................................................................................................... 8 7.主要设备选择 ................................................................................................................................ 8

7.1 设备选型及选材 ............................................................................................................... 8

7.1.1反应器的选择 ........................................................................................................ 8 7.1.2 塔设备的选择 ....................................................................................................... 9 7.1.3 换热器的选择 ....................................................................................................... 9

8.生产分析..................................................................................................................................... 10

8.1 说明 ................................................................................................................................. 10 现行的药品生产管理规范为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规范》（GMP） 8.2 车间分析任务 ............................................................................................................................. 11

8.2.1 原材料抽样分析 ................................................................................................. 11

8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制 ..................................................................... 13 8.2.3 其它分析项目 ..................................................................................................... 15

9. 环境保护 .................................................................................................................................... 16

9.1车间环境概况 ................................................................................................................... 16 9.2 车间三废处理情况 ......................................................................................................... 16 10.生产安全与劳动保护 ................................................................................................................ 16

10.1 有毒害物的防范措施 ..................................................................................................... 16 10.2 火灾、爆炸防范措施 ..................................................................................................... 17 10.3 化学灼伤害措施 ............................................................................................................. 17 10.4 人身防护措施各装置 ..................................................................................................... 17 11.设备一览表及主要设备运行功能 ........................................................................................... 17 12.操作工时与生产周期 ............................................................................................................... 18 13. 劳动组织与岗位定员 ............................................................................................................. 18 14.物料平衡表 ............................................................................................................................... 18 15.附录........................................................................................................................................... 19

1.产品概述

1.1 化学名称 对硝基-α-溴代苯乙酮

英文名称：2-Bromo-4'-nitroacetophenone

1.2 产品化学结构

化学结构式：

1.3 质量标准及检验方法

质量标准：熔点：77℃以上 水份：≤0.2% 含酸：≤0.2%

色泽：以实样为准分优级、合格

1.4 临床用途:有机合成中间体，是制造合霉素和氯霉素等医药的原料

1.5包装规格要求及贮藏

包装：每包净重50kg，成品装在聚乙烯塑料袋（规格66×100）中扎口，然后分装入编织袋中扎口，挂好批号标签出厂。

标签应写明：产品名称、出场批号、净重、包装日期、包装人员

2. 设计原理

2.1工艺路线选择

本设计采用硝基苯与溴作用生成对硝基-α-溴代苯乙酮的生产工艺路线。

2.2设备选型和材质选用

反应釜均选用HG5-251-79型K式搪玻璃反应釜。

高位槽及计量槽采用立式椭圆形封头容器，材质符合JB1426-74。贮槽采用卧式椭圆形封头容器，材质符合JB1428-74。

分馏塔选用填料塔，填料为BX金属丝波纹填料，材料为不锈钢。 氧化塔选用浮阀板式塔，材料为不锈钢。

换热器一般均采用管壳式换热器中的列管式固定管板换热器，当△Tm＞60℃时管壳采用膨胀结。

2.3设计范围

车间范围内工艺设计（含配酸、硝化、粗蒸、分馏、精蒸、氧化、去酸、冷冻结晶、干燥），不包含土建、设备仪表自控、给排水、概算等非工艺专业内容。

3.反应过程

3.1反应机理

由于此反应是在烯醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不断的向烯醇型结构转变，溴化反应速率取决于烯醇化反应速率。溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂。但由于开始反应其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反应才能以稳定的速率进行。

4．生产方法及工艺规程 4.1 生产

4.1.1 设计采用原料

H2SO4（含量≥93%） HNO3 （含量≥97%） 氯苯 （含量≥95%）

4.1.2 生产工艺路线

将对硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反复套用）加到溴代罐中，在搅拌下先加入少量的溴（约占全量的2%～3%）。当有大量溴化氢产生且红棕

色的溴素消失时，表示反应开始。保持反应温度26～28℃，逐渐将其余的溴加入。溴的用量略大于理论量。反应生产的溴化氢用真空抽出，用水吸收制成氢溴酸回收。真空度不宜过大，只要使溴化氢不从它处溢出便可。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温35～37℃，通压缩空气以尽量排走反应液中的溴化氢，否则影响下一步成盐反应。罐底的残液可用氯苯洗涤，洗液可用。

4.2化学反应式

O2N CCH3O(14-10)+ Br2O2N CCH2BrO(14-11)+ HBr

5.生产工艺工程

5.1 原料配比

对硝基苯乙酮；溴水：空气：硬脂酸钴：乙酸锰=1：适量：0.000533：0.000533（质量比）。

5.2 主要工艺条件及详细操作过程

将对硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反复套用）加到溴代罐中，在搅拌下先加入少量的溴（约占全量的2%～3%）。当有大量溴化氢产生且红棕色的溴素消失时，表示反应开始。保持反应温度26～28℃，逐渐将其余的溴加入。溴的用量略大于理论量。反应生产的溴化氢用真空抽出，用水吸收制成氢溴酸回收。真空度不宜过大，只要使溴化氢不从它处溢出便可。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温35～37℃，通压缩空气以尽量排走反应液中的溴化氢，否则影响下一步成盐反应。罐底的残液可用氯苯洗涤，洗液可用。

5.3工艺过程简图

5.4 异常现象的处理和有关注意事项

硬脂酸钴质轻，为防止投料飞扬损失，预先将其与等量的对硝基混合，然后计入反应塔。严格控制反应温度。当遇停电，应即时紧急停车，关闭进气凡尔，立即通知值班长，电工间等有关人员。 凡遇停水应立即采取区别对待措施，如断软水，可供硬水，如硬水因故供应不上，应立即关闭通气紧急停车。如因故压缩空气停送，各节塔进水紧急冷却至80℃以下，以免反应液转深

5.5重点工艺控制点

6 中间体和成品的质量标准和检查方法

6.1 生产中间体控制项目

6.2 成品出厂质量标准

7.主要设备选择

7.1 设备选型及选材

在设备选型之中贮槽除和硫酸外其余均用碳钢。贮罐除（有较强的腐蚀性）用铝制，其它均用碳钢，塔设备使用不锈钢。 7.1.1反应器的选择

本反应中的反应物均有较强的腐蚀性且反应中大部分需要加热或冷却，因而反应器选用带夹套的搪玻璃反应罐。因为搅拌往往可以加速物料之间的混和，提高传热、传质速率，促进反应的进行，减少副产物的生成，因而在反应釜中加入了搅拌器，搅拌器均用框式。

本反应中的反应物均有较强的腐蚀性且反应中大部分需要加热或冷却，因而反应器选用带夹套的搪玻璃反应罐。因为搅拌往往可以加速物料之间的混和，提高传热、传质速率，促进反应的进行，减少副产物的生成，因而在反应釜中加入了搅拌器，搅拌器均用框式。

7.1.2 塔设备的选择

BX波纹填料塔可以解决流体分布均匀，有效传质面积大和阻力小等问题，目前已在分馏、精馏、吸收、解吸等单元操作中得到广泛的应用，取得了较好的效果，因而一次分馏及二次分馏操作均用波纹填料塔。

由于浮阀塔的操作弹性大、效率高、处理能力大、液气比范围大、不易堵塞、易于操作、因而氧化反应选用泡罩塔。

7.1.3 换热器的选择

管壳式换热器具有处理量大，适应性强，操作弹性大，易于制造，结构可靠，材料范围广，

生产成本低等特点，特别是它能在高温高压条件下应用，因而在本次设计中冷凝器选用浮头式列管换热器、冷却器、均选用固定板式管壳换热器，再沸器选用立式虹吸式换热器，蒸发器和预热器均采用U形管换热器，干燥的空气预热器采用板式换热器。

8.生产分析 8.1 说明

生产分析是保证成品质量的关键，尤其是在药品的生产过程中，因为药品的

质量是趋势关系到病人的生命。

现行的药品生产管理规范为卫生部颁布的《药品生产和质量管理规范》（GMP）

8.2 车间分析任务

8.2.1 原材料抽样分析

（一） 乙苯：

无色透明液体 ，水解质中应显中性，比重0.866-0.870 分子式：C8H10 分子量：106.18 含量测定：

准确量取样液100ml于150ml特制蒸馏瓶内，电炉电压直接加热，控制3-4ml/min的流速，收集要求沸点的馏出物，应符合规定或用气相层析仪测定。

（二）：

黄红色有烟雾的液体，有强烈的刺激性臭。 分子式：HNO3 分子量：63.02 含量测定：

精确称取样品约1g于100ml有塞反口碘瓶中（内有水约20ml）然后加水约10ml酚酞指示剂三滴，以1N氢氧化钠滴定至微红色。

计算：V´N´0.06302´100= % W 式中：N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用的氢氧化钠溶液的体积 0.06302—的毫克当量 W—样品的重量

（三）硫酸：无色或灰色的油状液体无臭，在强腐蚀性。 分子式：H2SO4 分子量：98.08 含量测定：

精确称取样品约1g于100ml有塞反口碘量瓶中（内有水约20ml）然后加水约10ml，酚酞指示剂三滴，以1N氢氧化钠滴定至微红色。

计算：V´N´0.04904´100= % W

式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.04904—之毫克当量 W—样品重量(g)

（四）液碱：无色淡灰或微紫色的粘稠性液体。 分子式：NaOH 分子量：40

含量测定：（总碱度）

精确称取样液约2g，加蒸馏水50ml，以酚酞作指示剂，用0.5N盐酸液滴定红色消失。

计算：V´N´0.04´100= % W

式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.04—之毫克当量 W—样品重量（g） （五）碳酸钠

白色颗粒形粉末，易吸湿，可溶于6份水中，不溶于醇。 分子式：Na2CO3 分子量：106.0 含量测定：

取样品，用105℃干燥至恒重。

确称定经干燥后的样品，约1.5g，加蒸馏水20ml溶后，加甲基橙指示剂1-2滴，用0.5N硫酸液滴定，即得（每1ml的0.5N硫酸液相当于26.50mg Na2CO3）。

(六) 焦亚硫酸钠：白色结晶状粉末，能溶于水而呈酸性带有二氧化硫的臭味，在空气中渐渐氧化京戏为硫酸盐，本品正式化学名称为“偏重亚硫酸钠”。

分子式：Na2S2O3 分子量：190.13

含量测定：精确称取样品约0.3g放于锥形瓶中，加蒸馏水20-2ml和20ml3%中性过氧化氢溶液，加入2-3滴由基红指示剂，以0.1N氢氧化钠标准溶液滴至亮黄色。

计算：V´N´0.0604´100= % W

式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.0604—之毫克当量 W—样品重量（g）

8.2.2 生产中间体、半成品的分析控制

（一）混酸：

组成： 含量32±1% 硫酸含量56±1% 含量测定： （1）总酸度测定：

取100ml容量瓶一只，预先放入蒸馏水30ml，称定重量，准确吸取检液10ml，移入瓶内，摇匀，冷却至空温称重，加蒸馏水稀至刻度，摇匀，准确吸取稀释液10ml于125ml三角烧瓶中，加酚酞指示剂二滴，用1N NaOH标准液滴定呈微红色为终点。

（2）硫酸含量测定：

于100ml容量七中准确吸取稀释液10ml置于150ml磁蒸发皿中，于沸水浴上蒸发其1小时在蒸发半小时加尿素0.5g和不5-10ml，搅拌，加速而分解，继续蒸发半小时 后取出，加水20ml，酚酞指示剂滴2滴用1N氢氧化钠标准溶液滴定到溶液呈红色为终点（同时操作二份，取平均值）。

计算：V2´N´0.0494´100=H2SO4% W´0.1 (V1-V2)´N´0.06302´100=HNO3% W´0.1

式中： V1—测定总酸量耗用氢氧化钠溶液体积（ml） V2—测定硫酸含量耗用氢氧化钠溶液体积（ml） N—氢氧化钠标准溶液当一数 W—样品重量（g） （二）硝基乙苯

桔黄色油状液，有硝基物和特殊气味。 分子式：C8H9O2N 分子量：151.10

折光率测定：常用折光计为阿贝氏（AbbI）折光仪，测定方法参考“药检仪器”1957年版。室温时操作温度换算公式：R=R1＋K（T1－T）

式中： R—19℃时的折光率 R1—室温下时测定的折光率 K—0.0048（实验数据） T—19℃

T1—测定时的温度 （三）氧化液 组成：对硝基苯乙酮 对硝基苯甲酸 硝基乙苯 （1）含酮：

确称取试样约0.5g置于150ml三角瓶中，加50ml年盐酸羟胺溶液（应预先以4%麝香草酚蓝指示液调节）摇匀，在水浴上加热5分钟（水浴温度90-95℃）冷却后以0.5N氢氧化钾甲醇标准液滴定到橙色为终点，同时作空白试验。

计算：V´N´0.1651´100=对酮含量% W 式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.1651—硝基苯乙酮之毫克当量 W—样品重量（g） （2）含酸：

准确称取样品约0.5g，加95%中性乙醇20ml，摇匀，水浴加热溶解后放冷，加酚酞指示剂二滴，以0.1N氢氧化钠溶液滴定至粉红色。

计算：V´N´0.1671´100 对酸含量% W 式中： N—氢氧化钠标准溶液当量数 V—耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.0255—对硝基苯甲酸之毫克当量 W—样品重量（g） （四）洗涤液： （1）过氧化物测定：

准确吸取样液10ml于250ml碘瓶中，加1：5盐酸10ml，10%碘化押溶液20ml，摇匀，放置暗处15分钟，加蒸馏水100ml，淀粉指示剂5ml，用0.1N硫代硫酸钠溶液滴定至蓝色消失，1分钟不出现即为终点，同时做空白。

计算：(V1-V2)´N´0.09158´100%(W/V) 10

式中： V1-耗用硫代硫酸钠溶液体积（ml） V2-空白耗用硫代硫酸钠液体体积（ml） N-硫代硫酸钠标准溶液当量数 0.09158-对酮过氧化物之毫克当量 （2）游离酸测定：

准确吸取溶液10ml，加蒸馏水50ml振摇，加酚酞指示剂3-5滴，用0.1N氢氧化钠溶液滴定至微红色。

8.2.3 其它分析项目

（一）废酸 测定方法同混酸 （二）对硝基苯乙酮 本品为桔内色结晶。 分子式：C8H7NO3 分子量：165.1 （1） 熔点测定

以石蜡油作传温液，加热到6.0 ℃,然后放入预先研细装入毛细管的样品贴附在温度计示球中部上（1/10刻度90℃温度）熔点测定升温速度为每分钟1.5℃为宜，直到熔融。

（2） 游离对酸含量测定

准确称取本品1g，于100ml碘量瓶中加中性乙醇（95%）20ml，微热，使溶解后放冷，加二滴酚酞指示剂，以0.05N氢氧化钠液滴定，到粉红色为止。

计算：V´N´0.1671´100=对酸含量% W N-氢氧化钠标准溶液当量数 V-耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.1671-对硝基苯甲酸之毫克当量 W-样品重量（g） （三）对硝基苯甲酸： 本品为淡黄色之结晶或粉末。 分子式：C7H9O4N 分子量：167.1

含量测定：

准确称取本品0.3g于100ml碘一瓶中，加中性乙醇（95%）20ml溶解后放冷，酚酞指示剂二滴，以0.1N氢氧化钠溶液滴定到淡红色。

计算：V´N´0.1671´100=对酸含量% W 式中： N-氢氧化钠标准溶液当量数 V-耗用氢氧化钠液体积（ml） 0.0255-对硝基苯甲酸之毫克当量 W-样品重量（g）

9. 环境保护

9.1车间环境概况

车间环境控制区分类为一般生产区，车间环境标准应符合GMP 9.2 车间三废处理情况 车间主要三废处理情况表

对硝基苯乙酮生产车间对硝化洗涤水、氧化回收水和酸析母液水这三部分废水的处理包括酸析，吸附凝聚，离心机甩滤三段工序。先酸析处理氧化洗酮水，对对硝基苯甲酸进行回收外买。再将废水由泵打入吸附凝聚釜，加入30%的NaOH溶液中和至PH=7。加固体活性炭和聚丙烯酰胺进行吸附凝聚，最后加明矾溶液沉淀。静止45分钟左右用离心机甩滤，水层排空至生物氧化处进行处理，废碳焚烧。取水层样品送至化验室化验，要求硝基物含量在1000～1500ppm.

10.生产安全与劳动保护 10.1 有毒害物的防范措施

对可能产生泄露的设备，管道在满足工艺的条件下，尽量避开布置。为防止布置在厂房内的生产装置产生的有毒有害物质积累，厂房内设计可靠地通风系统。

10.2 火灾、爆炸防范措施

装置内的设备、管道、建构筑物之间保持一定防火间距。有火灾爆炸的建构筑物的结构形式以及选用材料符合防火防爆要求，具有可燃气体，易燃液体的生产装置设防静电接地系统。具有火灾爆炸危险的的生产设备和管道设计安全阀、爆破板、水封、防火器等。安装有毒气体报警器。

10.3 化学灼伤害措施

化学灼伤危害作业尽量采用机械化、自动化，并安装必要的信号警报、安全联锁和保险装置。另外在作业区安装洗眼器、淋浴器等安全防护措施，并在装置区设置救护箱。工作人员配备必要的个人防护用品。

10.4 人身防护措施各装置

根据工作环境特点配制各种必备的防护用具和用品。包括眼面防护具、工业安全帽、工作帽、防护手套、防护鞋靴、防毒面具、耳塞及护肤用品等。

11.设备一览表及主要设备运行功能

12.操作工时与生产周期

操作工时：6小时 生产周期：8小时

13. 劳动组织与岗位定员

14.物料平衡表

日生产能力=日生产批次×批产量 年生产能力=日生产能力×年生产天数

15.附录