药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则

药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究󰀃

指导原则󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃󰀃

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国家食品药品监督管理局国家药品审评中心最终核准󰀃

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目录

前言...........................................................................................................................................1 背景...........................................................................................................................................1 A 代谢...................................................................................................................................1 B 药物代谢性相互作用.......................................................................................................2 III 一般策略...............................................................................................................................4

A 体外研究...........................................................................................................................4 B 特定的体内临床研究.......................................................................................................5 C 群体药代动力学筛查.......................................................................................................5 IV 药物体内代谢性相互作用研究的设计...................................................................................5

A 试验设计...........................................................................................................................5 B 试验人群...........................................................................................................................7 C 底物和相互作用药物的选择...........................................................................................7 D 给药途径...........................................................................................................................8 E 剂量选择...........................................................................................................................9 F 研究终点...........................................................................................................................9 G 样本量和统计学考虑......................................................................................................10 V 产品说明书.............................................................................................................................11

A 药物代谢.........................................................................................................................11 B 药物代谢性相互作用研究.............................................................................................11 I II

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药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则

I

前言

本指南旨在为拟定进行药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究的新药及治疗用生物制品上市申请的申办方提供建议。新药的代谢应在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物的相互作用应作为对其安全性和有效性进行充分评估的组成部分而予以探索。对于药物代谢性相互作用，本指南提供的一些研究方法是基于以下的共识，即是否应进行某项特定的试验将取决于所研发的药物及其拟定的临床用途而有所不同。而且，并非所有药物相互作用都是基于代谢原因而产生的，相互作用也可因吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄方面的相互作用而导致药代动力学的改变。与转运蛋白相关的药物相互作用正越来越多见诸于报道。药物相互作用可能改变药代动力学/药效学（PK/PD）的相互关系。这些重要方面均未在本指南中详细论及。

背景

A 代谢

【某种药物因其在作用部位的浓度引起的预期和非预期的效应通常与用药剂量或由此产生的血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物通常在肝脏中进行代谢，而药物或其代谢物的消除通过肾脏和肝脏的排泄作用而实现。此外，蛋白制品可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由靶细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要经由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系进行，但也可经由非P450酶系系统，如N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶进行。位于肠粘膜的P450酶系也可对吸收进入系统循环的药物数量产生重要影响1。多种因素包括疾病、合并用药可能对肝脏和肠内药物代谢造成影响。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但合并用药可迅速改变药物的吸收和消除，因此而引发特别的关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物肝脏和小肠代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴

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本文件中未对合并用药和/或胃肠吸收和肝脏消除的代谢变化的影响加以区分，尽管这两种情况的药代动力学效应可能有所不同。

露量，并且同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量又与其生成、分布和消除相关。 B

药物代谢性相互作用

许多药物的的代谢消除，包括大部分通过P450酶系的代谢，可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起的代谢性变化可能相当大，可能导致药物或代谢物在血液或组织中浓度一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原形药物暴露水平的升高。因使用另一种药物而导致药物暴露量发生较大程度改变的例子包括（1）使用酮康唑或红霉素（对CYP3A4有抑制作用）所致的特非那丁、西沙比利或阿司咪唑水平的升高；（2）使用米贝地尔或伊曲康唑（对CYP3A4有抑制作用）所致的辛伐他汀及其酸性代谢物水平的升高；（3）使用氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（对CYP2D6有抑制作用）所致的地昔帕明水平的升高；（4）使用利福平（对CYP3A4有诱导作用）所致的卡马西平水平的降低。这些暴露水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。这一点对于“窄治疗窗”（NTR）的药物最为明显，也最容易预期。不过，对于非NTR药物也可能发生（例如HMG CoA还原酶抑制剂）。依据药物体内代谢性相互作用的程度和结局，若药物的代谢可被其它药物抑制或者药物本身可抑制其它药物的代谢，应该对某些药物或与其具有相互作用的药物剂量进行重要的调整。代谢性的药物相互作用偶尔会对某一药物的安全上市产生影响。 本指导原则以下列一般概念为基础： 

对一种药物的安全性和有效性进行充分的评估应包括对其代谢的评估及其代谢对整个消除过程影响的评估。 

药物代谢性相互作用研究应该探索某种研究性新药是否可能对已上市药物的代谢消除造成重要影响；反之，已上市的药物是否可能对该新药的代谢消除造成影响。 

即使是代谢程度较低的药物对合用药物的代谢也可能造成重要影响。因此，即使代谢不是主要消除途径的新药，也应进行药物代谢性相互作用的探索性研究。

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 有时，应先鉴定出代谢物及其药物前体，并且了解其药理学特性，才可能通过其药物代谢性相互作用研究获得重要信息。

 根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素如年龄、种族和性别，识别出不同病人群体之间的代谢差异，会有助于对研究结果的诠释。

 某种研究性新药或已上市的可发生相互作用的药物，其对药物代谢的影响可以是抑制性的，也可以是诱导性的。

 药物代谢性相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作用是否足以导致必须对该药本身或可能与其合并使用的药物的剂量进行调整，或者对这种相互作用需要进行其他的治疗监测。

 在某些情况下，了解清楚如何在药物发生相互作用时调整剂量，或避免相互作用的发生，可使一种在某种相互作用情况下会发生不可接受的毒性水平的药物获得上市许可。有时，药物相互作用可用于提升某一种药物的暴露水平或减少其消除。罕见的情况下，也会因一种药物对其他药物产生的相互作用或其他药物对其代谢的改变，造成该药物因安全性存在风险而不能上市。

 原形药物和/或其活性代谢物的血液或血浆浓度（系统暴露）是连接药物剂量（暴露）和药物效应之间的重要纽带。由于这一原因，开发针对药物及其关键代谢物的敏感和特异的分析方法，对于药物代谢和药物相互作用研究极为重要。

 一些药物主要依靠代谢达到局部或全身性清除，多种原因的差异，包括其它药物的使用，是个体间和个体内变异性的重要原因。

 诸如肝功能或遗传特征对代谢的影响相对比较固定，与之不同，药物代谢性相互作用可造成暴露量的突发改变。依据药物的不同特性，这些作用的发生，有可能在刚开始使用某种药物时，已可在该药物剂量递增至稳定剂量时，或者发生在起相互作用的某种药物停止使用时。相互作用甚至在一种抑制剂单次合并使用后即可发生。

 研究性新药与其他药物代谢的相互作用应在药物研发的相对早期阶段进行评估，以便在后期临床试验中对这种相互作用的临床影响进

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行尽可能完整地评估。

III 一般策略

药物研发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可完整阐述某个受关注的问题或者可提供信息指导进一步的研究。 应对研究依次进行规划，从开始时的体外研究进展至早期的探索性研究，再到晚期更具确定性的研究。而且，如有必要，可根据情况采用特殊的研究设计和方法学。在许多情况下，从早期体外和早期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期临床研究的必要性。早期研究应探索药物是否主要通过排泄或代谢进行消除，对于后一种情况应确定主要的代谢途径。采用适当的体外探针，仔细筛选早期体内研究中可发生相互作用的药物，可在研发的早期阶段研究药物相互作用，如有必要，在研发过程的后期，可对观察到的相互作用进行进一步评估。如果试验设计和规划缜密，从这些早期研究也可获得有关一般群体、亚群和患者个体的剂量、浓度和效应相关性的信息，这些信息有助于对某种药物代谢性相互作用的结果进行阐释。

A

体外研究

体外研究与药物体内代谢性相互作用研究结果之间完整的相互关系目前尚未完全了解。不过，常常可将体外研究作为一种有效的筛选机制排除某种重要的代谢途径及通过该途径发生药物相互作用，避免进行不必要的体内测试。这种可能应当建立在采用经过妥善验证的试验方法以及合理选择的底物/相互作用药物浓度的基础之上。例如，如果相应的体外研究表明CYP2D6或3A4酶系不参与某种研究性药物的代谢，那么，将无需进行诸如测定CYP2D6慢代谢者表型的影响或研究CYP2D6抑制剂以及CYP3A4抑制剂/诱导剂对研究性药物消除影响的临床试验。与之类似，如果体外研究表明某种研究性新药不能抑制CYP2D6或3A4代谢，那么将无需对研究性新药与经由这些途径消除的合用药物之间的药物体内相互作用进行相应的研究。

相反，如在体外代谢和/或药物相互作用研究中获得阳性结果，那么由于体外发现目前尚不足以对某种代谢途径或相互作用的临床重要性进行准确地定量估计，因此建议进行临床试验。对相互作用中采用诸如药物浓度与Ki（抑制常数）比值这类的参数进行深入地评价，或许可使体外研究预测体内结果能力得

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到进一步的提高，但迄今为止的总体经验说明尚不足以从体外研究中获得可靠的结论。虽然体外研究可揭示抑制作用的出现与否，但识别诱导发生的能力有限。鉴于这一原因，关于合用药物诱导代谢途径的信息，体内试验一直是其主要的来源。

B

特定的体内临床研究

通常在药物研发早期阶段进行的设计缜密的药代动力学研究，可提供有关消除的代谢途径、对总体消除的贡献和药物代谢性相互作用的重要信息。结合从体外研究获得的信息，这些研究可成为药物产品说明书陈述的主要基础，并且经常有助于省略进一步的研究。

C

群体药代动力学筛选

对临床药物研发较晚阶段进行的临床试验中偶然采集（稀疏采样）的血样获得的数据进行群体药代动力学分析，这种分析对于表征已知或新近发现的相互作用的临床影响，以及对于剂量调整提出建议都可能非常有价值。对这些数据的分析或专业检查也可能探测到确定的药物相互作用。在体外药物相互作用研究提示某种体内药物之间相互作用不存在时，群体药代动力学数据可为此提供进一步的佐证。目前尚未确定用以检测药物相互作用的稀疏采样策略的效力，不过，如果专门设计用以评估药物相互作用的体外或体内研究的信息强烈提示存在这种相互作用，那么群体分析不太可能用以证明不存在这种相互作用。群体药代动力学研究的试验流程和样品采集均应经过严密设计，才可从中获得最多的信息。

IV 药物体内代谢性相互作用的试验设计

如果体外研究和其他信息提示需要进行药物代谢性体内相互作用试验，则应考虑下述一般性问题和方法。在下述讨论中，底物（S）一词用以表示确定其暴露量是否因使用另一种药物而改变的受试药物，而另一种药物称为相互作用药物（I）。依据不同的试验目的，底物和相互作用的药物可以是研究性新药或

已上市的产品。

A

试验设计

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药物代谢性体内相互作用研究设计一般用于比较存在和不存在相互作用药物情况下的底物水平。由于某项特定的试验可能考虑了多个问题，且具有多种临床目的，因此不存在确定一种正确的研究药物相互作用的试验设计。试验可采用随机交叉（如使用S后然后使用S+I，使用S+I后然后使用S）、同种序贯交叉（如使用S后总是使用S+I，或采用相反的顺序）或平行设计（在一组受试者中使用S，另一组中使用S+I）。对于底物和相互作用药物，可采用下述可能的给药方案组合：单次用药/单次用药、单次用药/多次用药、多次用药/单次用药和多次用药/多次用药。选择其中哪种试验设计取决于有关底物以及相互作用药物的许多因素，包括（1）底物和/或相互作用药物的短期或长期使用；（2）安全性考虑，包括药物可能是NTR（“窄治疗窗”）或非-NTR药物；（3）该底物及其相互作用药物的药代动力学和药效学特征；和（4）评估诱导以及抑制作用的需要。具有抑制作用/诱导作用的药物和底物，用药时两种药物的暴露量应达到与其临床使用相关的水平。以下各点考虑可能有所裨益：



药代动力学指标和/或参数可能指示具有临床重要性的代谢和药物相互作用途径。如对一般群体、亚群和患者个体中发生的有利和不利药物作用的剂量/浓度和浓度/效应的关系有清晰地理解，则将有助于对这些试验所见进行随后的阐释。在某些情况下，依赖于研究终点会比研究药代动力学指标/参数更有效。 

当底物和相互作用药物均有可能在一段时间内长期使用时，可先使用底物至稳态，在一个或多个给药间期采集血样，然后再多次给予相互作用药物，并在相同的间期采集血样，以便同时检测底物和相互作用药物（如果可行）。这是同种序贯交叉设计的一个例子。 

在采集血样进行研究终点观察之前的稳态保持时间取决于是否对抑制或诱导作用进行研究。诱导剂可能需数天甚至更长时间发挥其影响，而一般抑制剂显现其影响更为迅速。由于这一原因，如欲评估诱导作用，在底物和相互作用药物达到稳态后可能需要延长一段较长的时间。 

获得稳态非常重要，而且底物和相互作用药物和/或其代谢物具有较长的半衰期，则或许需要采用特殊的方法。这些方法包括使用负荷剂量以更迅速地达到稳态，以及选择同种序贯交叉或平行设计，而不是随机化交叉的试验设计。

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 如果底物和/或相互作用药物需要在稳态下进行研究，则证明已达到接近稳态对于该药以及受关注的代谢物均非常重要。该证明可通过先于采样阶段前几天的样品研究而获得。这一点对于代谢物及其原形药物均非常重要，尤其是代谢物的半衰期长于其原形药物的情况，而如果原形药物和代谢物均为代谢抑制剂或诱导剂，这一点则更为重要。

 试验通常可开放标签（非盲设计），除非对这种相互作用的研究也需要评估药效学研究终点（如可能会出现偏倚的不良事件）。

 对于可迅速发生逆转的抑制剂，在测试当天使用底物之前或同时使用相互作用药物或许是一种恰当地提高敏感度的设计。

 如果对联合用药方案中的两种药物的药物相互作用效应同时进行评估，那么这种评估可在两个的试验中进行。如果两种药物的药代动力学和药效学特征适合，那么这种双重评估可在同一试验中进行。试验可设计为随机三阶段交叉、平行分组和同种序贯交叉。

B 试验人群

临床药物相互作用研究通常采用健康志愿者或从一般人群抽取的志愿者进行，并假设在这一群体中的发现应当能够预测该药拟用患者群体中的结果。不过，基于安全性的考虑，有时不能采用健康受试者进行试验。在某些情况下，采用从一般人群抽取的受试者和/或该研究性新药的拟用患者具有一定的优势，包括研究在健康受试者中不存在的药效学终点的机会，以及避免由健康受试者中的发现进行外推而使得可靠性降低的情况发生。不论是采用患者还是采用健康/一般人群受试者的研究，鉴定代谢相关遗传学多态性的表型或基因型，通常在评估具有多态性的酶系的影响时非常重要，例如CYP2D6和CYP2C19。 C

底物和相互作用药物的选择 1.

研究性新药的底物

早期的研究方法主要集中于可能合并使用，或者某种相互作用的临床后果令人担忧的一组特定的上市药物（地高辛、氢氯噻嗪）。随着对药物代谢性相互

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作用机制认识的进一步了解，可采用更一般性的方法进行特定的药物相互作用研究，并获得更具普遍性的结论。在将研究性新药作为作用药物进行的研究中，体内研究最初的底物（已批准药物）选择将取决于受新药影响的P450酶。在测试抑制作用时，一般应当选用某种与该酶系已知的特定抑制剂合并使用后，其药代动力学发生显著改变的底物（即应当选择非常敏感的底物），以评估研究性新药对底物的影响。底物有：（1）酶CPY3A4的底物咪达、丁螺环酮、非洛地平、辛伐他汀或洛伐他汀；（2）酶CPY1A2的底物茶碱；（3）酶CYP2C9的底物S-华法林；和（4）CYP2D6的底物地昔帕明等。如果初次试验显示阳性的抑制作用结果，则可采用其他底物进行进一步的研究，可根据合并使用的可能性选取一组底物进行试验。例如，对于某种与CYP3A4可发生相互作用的研究性药物所进行的进一步研究，可能的底物可包括二氢吡啶钙类通道阻断剂和苯二氮卓，而对于可抑制CPY2D6的研究性药物可包括美托洛尔。如果初次试验采用最敏感的底物，而结果为阴性，则可认为低敏感性的底物也将不会受到影响。

2. 研究性新药作为底物

在测试某种研究性新药的代谢可能受到抑制或诱导（即作为底物）时，相互作用药物的选择应当基于确定该药代谢酶系的体外或其他代谢研究。然后，相互作用药物的选用应当基于所研究途径已知的重要抑制剂的情况。例如，如果证明该研究性药物经由CYP3A4代谢，而且该酶对此药的总体消除具有实质性的影响，那么可分别选用酮康唑和利福平作为抑制剂和诱导剂，这是由于这两种相互作用药物对CYP3A4代谢可产生相当大的影响（即利用这两种药物可最为灵敏地识别出某种试验效应）。如果试验结果是阴性，那么可认为对这一代谢途径不存在具有临床重要性的药物相互作用。如果采用最强有力的特异性抑制剂/诱导剂进行临床试验，结果显示阳性，而申办方希望可以主张在受试药物和其他较弱的特异性抑制剂之间不存在相互作用，或者对剂量调整提出建议，那么一般需要进行进一步的临床试验。某些上市药物不是相互作用药物的最佳选择。例如，西咪替丁的抑制作用可影响多条代谢途径，并同时影响某些药物转运蛋白，因此就代表抑制某给定途径的药物而言，它并不是一种最佳选择。

D

给药途径

药物代谢性相互作用研究所选用的给药途径非常重要。对于用作相互作用药物或底物的研究性新药，给药途径一般应当是在产品说明书上计划使用的途

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径。如正开发多种给药途径，则是否有必要针对所有途径进行药物代谢性相互作用研究，应当根据预期的相互作用机制以及相对应的原形药物和代谢物浓度-时间曲线的相似性决定。如果仅上市口服剂型，那么一般不需要进行静脉给药制剂的研究，当然，对于辨明由药物相互作用引起的吸收的变化和/或体循环前消除的变化，从口服和静脉给药获得的信息可能有用。但有时从某种给药途径获取的信息未必有用。例如，静脉给药研究对任何表现为高提取率的底物或小肠CPY3A4活性可显著改变其生物利用度，具有低肝脏提取率的药物均不能揭示相互作用。对于用作底物或相互作用药物的上市药物，给药途径将取决于当前的上市剂型，在大部分情况下为口服剂型。

E

剂量选择

对于底物（研究性新药或上市药物）和相互作用药物（研究性新药或上市药物），所设计的测试应当最大可能地发现相互作用。鉴于这一原因，作为抑制剂或诱导剂，试验应当采用计划中或已批准的相互作用药物最大剂量和最短给药间隔。由于安全性的原因，可能需要使用低于临床使用量的底物剂量，这种剂量可能对于相互作用药物的影响更为敏感。

F

研究终点 1.

药代动力学研究终点

对于底物的评估建议使用以下指标和参数：（1）暴露量指标如AUC、Cmax、达到最大血药浓度的时间（Tmax）和其他适宜的指标；（2）药代动力学参数如清除率、分布容积和半衰期。在某些情况下，这些指标对于抑制剂或诱导剂也可能有用，尤其是试验试图评估两种试验药物之间可能的相互作用时。其他的指标可能有助于稳态研究（比如谷浓度（Cmin）），以证明用药策略在相互作用发生之前和期间足以获得接近稳态。在某些情况下，对于剂量、血药水平和效应之间相互关系的理解可能使得人们尤其关注某些药代动力学指标和/或参数。例如，如果某种临床结果与峰浓度紧密相关（如使用拟交感神经药造成的心动过速），那么Cmax或另一种早期暴露测量指标或许最为适用。相反，如果临床结果与吸收的程度关系较大，则应选择AUC。采样的频率应当足以允许准确测定原形药物及其代谢物的相关指标和/或参数。对于底物，不论是研究性新药还是上市药物，对重要的活性代谢物药代动力学行为的研究都非常重要。

2.

药效学研究终点

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药代动力学指标往往足以进行药物代谢性相互作用研究，不过，在受关注的底物研究终点的药代动力学/药效学关系尚未建立，或者药效学变化不仅仅由药代动力学相互作用而导致（比如奎尼汀和三环类抗抑郁药的心血管加成效应）时，药效学指标有时可提供其他很有用的信息。

G

样本量和统计学考虑

对于在药物相互作用研究中用作底物和/或相互作用药物的研究性新药和上市药物，分析的最终目标是确定在相互作用药物存在的情况下底物暴露量的任何增加或降低是否具有临床意义。假定PK/PD关系维持不变，这种变化可通过比较系统暴露的药代动力学指标进行评估，这些指标对于理解剂量（暴露）和治疗结果之间的关系最为相关。

药物相互作用研究的结果应以（S+I）和无相互作用药物（S）情况下观察到的药代动力学指标的几何均数比值的90%可信区间进行报告2。可信区间对观察到的S+I及单独S情况下系统暴露指标比的分布提供了一种估计，也是对这种相互作用强度的概率估计。相比之下，这些研究不适于进行显著性检验，这是由于较小的、持续出现的系统暴露差异在统计学上可能具有显著意义（p < 0.05），但在临床上可能不相关。

如果明显存在药物相互作用（如比较性试验显示系统暴露指标在S+I情况下出现2倍或更多的增加），申办方应该能够基于试验中所用研究性新药或上市药物已知的量效和/或PK/PD关系，就这种相互作用的临床意义提出专门的建议。这些信息应该是构成试验结果的基础，并且是在药品说明书上就研究性新药或上市药物的剂量、给药方案调整、注意事项、警告或禁忌证提出建议的基础。

其次，申办方可能希望在药品说明书上作一预计不会发生药物相互作用的特定声明。在这种情况下，申办方应当对药物相互作用建议特定的无作用区间，或临床等效性区间。无作用区间的定义是某种系统暴露指标变化不被认为具有临床意义的区间。有3种方法确定无作用区间。

方法1：无作用区间可以基于底物药物的群体（小组）平均剂量和/或浓度- 2

Schuirmann, D.J., \"A Comparison of the Two One-Sided Tests Procedure and the Power Approach for

Assessing the Bioequivalence of Average Bioavailability,\" J. Pharmacokin. and Biopharm., 15:657-80, 1987.

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效应关系、PK/PD模型和其他可获得的信息。在药物相互作用研究中，如果系统暴露指标的90%可信区间完全落在无作用区间之内，申办方可得出结论，认为未出现有临床意义的药物相互作用。

方法2：无作用区间也可基于这样一种概念，即药物相互作用研究阐述了底物与相互作用药物（测试）联用的情况等效于底物单独用药的情况。基于这一概念，申办方可能希望采用一种单独的生物等效性标准，以标定无作用区间，并同时获得其他有用的信息。希望使用这种方法的申办方可与SFDA讨论试验设计和数据分析的方法。

方法3：如未对无作用区间按照上述（1）或（2）的方法进行确定，对于试验中使用的研究性药物和上市药物，申办方可以采用无作用区间的默认值，即80-125%。如果系统暴露比的90%可信区间完全落在80-125%的范围内，通常可以认定未出现有临床重要性的差异。

对于给定的某个药物相互作用研究，所选受试者的数量取决于可检测到的重要临床效应的最小量，或排除受试者之间或之内，以及其他尚不可知的因素而导致的药代动力学指标的变异性的最小量。此外，如上所述，受试者的数量也将取决于该药物相互作用的研究结果将如何使用。

本指南不建议进行药物相互作用的研究时，申办方为获得药代动力学参数比的90%可信区间完全落在80-125%的无作用区间之内的结果而入组一定数量的受试者。不过，如果能预期到药物相互作用的结果，以及药代动力学参数的变异度，并且在产品说明书中做出未出现重大临床意义的药物相互作用的声明之后，申办方可能认为这种方法是适用的。

V 产品说明书

A

药物代谢

所有与代谢途径和代谢物及药代动力学相互作用有关的信息均应显示在产品说明书的临床药理学部分。代谢及相互作用后果应酌情置于注意事项/警告、禁忌证和用法用量的相应部分。 B

药物代谢性相互作用研究

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阐述该药对底物的影响以及抑制剂和诱导剂对该药影响的相关体外和药物体内代谢性相互作用资料，应列于产品说明书中临床药理学部分的药物相互作用部分，其中应包括阳性及重要的阴性结果。这些资料所依据的研究类型应在产品说明书上简要提及。如果研究观察显示已知存在或可能存在有临床意义的相互作用，或预期可能不存在重要的相互作用，这些均应在临床药理学相互作用部分简要提及，在注意事项项下的相互作用部分进行更完整地阐述，并在警告/注意事项、用法用量及禁忌证的相应部分酌情给出如何调整治疗的建议。在某些情况下，可列举一些未使用该药进行的临床研究信息，并附上所标药物预期可获得相似结果的说明。例如，作为CYP3A4的强效抑制剂，无须对所有的3A4底物进行测试后方可对相互作用进行警告。产品说明书中使用的相应用语范例在下面以斜体字列出。 药物-药物相互作用，临床药理学 

药物体内代谢性相互作用研究显示对药代动力学极少或无影响：

在______例患者/健康受试者进行了一项涉及（药物）和（探针药物）的药物-药物相互作用研究，研究数据显示（探针药物）的PK分布在两种药物合用时未发生改变。这表明（药物）对CYP3A4没有抑制作用，因而经由此酶代谢的药物的代谢不会发生变化。



药物体内代谢性相互作用显示存在有临床意义的药代动力学相互作用：

已在_____例患者/健康受试者中研究了（药物）对（探针药物）药代动力学的影响。在使用（药物）的情况下，（探针药物）的Cmax、AUC、半衰期和。这表明（药清除率增加/降低了____%（90%可信区间：_____至_____%）物）可抑制经CYP3A4代谢的药物的代谢，并可促使这些药物血药浓度的升高。（见注意事项、警告、用法用量或禁忌证部分。）

已确定了试验药物的特殊代谢酶，但尚未进行体内或体外药物相互作用研究：

体外药物代谢研究表明（药物）是CYP_____酶的底物。尚未进行评估相互作用的体外或临床药物相互作用研究。但是根据体外研究数据，预计在同时使用______抑制剂如_______、_______或_______时，（药物）的血药浓 12

度将会升高。



体内或体外药物相互作用研究均未进行，药物不发生明显的代谢：

体内或体外药物相互作用研究尚未进行。由于（药物）回收剂量的大约90%是以原形药物形式经尿液排泄，因此预计发生药物相互作用而导致（药物）PK变化的可能性较低。然而，药物消除的其他途径，包括药物转运系统，尚不清楚。此外，尚不明确（药物）是否可抑制或诱导代谢酶。存在通过各种不同CYP酶修饰而发生药物相互作用的可能性。



已进行体外相互作用研究，但尚未进行体内研究以证实或反驳某项结果：

体外相互作用研究证明：

体外药物相互作用研究表明，（药物）经由CYP3A4代谢并且其代谢可受到CYP3A4抑制剂酮康唑的抑制。尚未进行临床研究评估这项发现。根据体外的研究数据，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和其他3A4抑制剂的使用可能导致（药物）血药浓度发生实质性的升高。必要时可参见注意事项部分。

体外相互作用研究证明底物药物可发生相当程度地首过消除：

体外药物相互作用研究表明，（药物）经由CYP3A4代谢并且其代谢可受到CYP3A4抑制剂酮康唑的抑制。尚未进行临床研究评估这项发现。根据体外的研究数据，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、葡萄柚汁和其他3A4抑制剂的使用可能导致（药物）血药浓度出现实质性的升高。必要时可参见注意事项部分。

体外相互作用未经证明：

体外药物相互作用研究表明，（药物）的代谢未受到CYP3A4抑制剂酮康唑 的抑制。尚未进行临床研究评估这项发现。但是根据体外的研究数据，预计不会出现与酮康唑、葡萄柚汁和其他3A4抑制剂的代谢相互作用。必要时可参见注意事项部分。

注意事项和/或警告

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 相互作用药物导致该底物浓度升高，但对剂量进行适当调整后还可继续合并使用这两种药物。试验结果在临床药理学、药物相互作用、注意事项和/或警告部分列出，并可声明如下：

药物______/类药物在合并使用时可导致______浓度的显著升高，因此对______的剂量必须进行调整（见用法用量）。如果存在重要的相互作用，患者须知中也应指出这一点。 

由于底物浓度升高，相互作用药物的使用风险增加，因此相互作用药物不应与底物合并使用。在临床药理学部分对这种相互作用进行阐述之后，在禁忌证项下也应进行标注，而且如果风险很高，可标注黑框警告。

药物______/类药物在合并使用时会导致药物______浓度的显著升高。这两种药物不应同时使用。



尚未进行体外或体内药物相互作用研究。这些在临床药理学、药物相互作用、注意事项和/或警告部分进行阐述，可声明如下：

存在经由不同CYP酶修饰发生药物相互作用的可能性。

用法用量 

由于底物浓度升高，导致相互作用药物的风险增加，但在适当地监测下两种药物仍可继续同时使用：

药物_____/类药物可导致______血液浓度显著升高______%。如果患者也在同时使用_______，________的剂量应降低______%。在同时使用两种药物时，应对患者进行密切的监测。

禁忌证 

由于底物浓度升高，导致相互作用药物的风险增加，二者不应合并使用：

药物______/类药物可导致______血液浓度显著升高，并可能发生严重不良事件。正在使用药物_______/类药物的患者禁用。

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