高尿酸血症及其肾损伤的研究进展

高尿酸血症及其肾损伤的研究进展

同济医院 马 骏

近年来，随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯的改变（蛋白质及酒类摄入量增加），平均寿命的延长以及对高尿酸血症的认识和诊断水平的提高，高尿酸血症的发病率呈逐年上升趋势，发病年龄呈现低龄化。过去人们普遍认为高尿酸血症对人体的危害主要通过引起痛风和痛风性肾病引起。近年来的一些大规模流行病学研究表明，血尿酸升高与肾脏疾病、冠心病、原发性高血压、糖尿病、代谢综合征等呈正相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病，其预防和治疗已引起国内外医学界的广泛关注。

1 高尿酸血症的产生原因

血清中的尿酸水平取决于尿酸的生成以及排泄之间的平衡，生成量超出排泄的速度，可使血尿酸水平增高，成为多种疾病发病及进展的主要环节。

尿酸产生过多：①摄入富含嘌呤的食物，②由内源性嘌呤产生过多所致，如调节嘌呤代谢的酶遗传缺陷可导致酶缺乏或活性改变致使嘌呤核苷酸的从头及补救合成增加，分解代谢增多，大量尿酸生成，③嘌呤代谢增加。红细胞增多症、横纹肌溶解、癫痫状态、过度运动、白血病、淋巴瘤放疗和化疗都会使核酸大量溶解，造成高尿酸血症。

尿酸排泄减少：体内游离尿酸约2/3由肾脏排泄，1/3由消化道随着肠液被动排出，在结肠中尿酸被细菌降解成氨和二氧化碳排出体外。肾脏做为尿酸排泄的主要器官，其对血尿酸水平的调节主要通过四个环节进行：肾小球的滤过、近端肾小管的重吸收、分泌以及分泌后的再次重吸收，目前明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转

运，它们的功能异常将引起原发性尿酸排泄减少；而由各种原因导致肾小球滤出和肾小管分泌尿酸减少则为继发性尿酸排泄减少，包括原发及继发性肾小球、肾小管疾病引起的尿酸滤过及排泌减少（包括多种药物如利尿药、抗结核病药、非甾体抗炎药、左旋多巴、烟酸或环孢素A等类药物都可使肾小管尿酸排泌减少）。

2高尿酸血症肾损伤的机制

血尿酸升高是肾功能减退的共同特征，当GFR下降时由于肾脏尿酸排泌减少而导致血尿酸水平增高，高尿酸血症又会引起肾脏损害。传统观念认为高尿酸血症导致的肾脏疾病包括急、慢性尿酸性肾病和尿酸性肾结石。然而最近越来越多的证据表明高尿酸血症本身是加重各种原发及继发性肾脏疾病进行性发展的重要危险因素。高尿酸血症与肾脏肥大、高血压、肾功能损伤、肾小球硬化及间质纤维化的发生有关。

⑴尿酸盐结晶的直接损害：尿酸盐沉积于肾小管-间质可造成肾小管腔内阻塞，且尿酸盐也可通过参与尿酸结石形成而引起梗阻性肾病。

⑵尿酸可启动炎症反应：尿酸盐结晶也可刺激活化白细胞，后者释放炎性细胞因子，引起炎症和组织损伤。

⑶高尿酸血症激活肾素-血管紧张素系统（Renin - angiotensin system, RAS）：高尿酸血症激活RAS 系统致血管壁的紧张性增高，引起肾小球球前动脉疾病、高血压。

⑷高尿酸血症诱发肾血管内皮功能障碍：这可导致高血压和肾血管硬化，肾功能恶化。尿酸可通过抑制一氧化氮（Nitric oxide, NO）产生和刺激内皮细胞增生而导致内皮细胞损伤，另有研究发现，高尿酸血症可引起血小板黏附增强，血小板溶解增加以及血小板功能

障碍，还发现高尿酸血症可促进血栓形成。这些亦可反映血管内皮功能的障碍。

⑸高尿酸血症引发代谢异常：代谢异常对脂质代谢、糖代谢等都有很大影响。

⑹高尿酸血症参与肾脏组织氧化应激，促进肾脏血管平滑肌细胞增殖 尿酸是血管平滑肌细胞的促细胞剂，能够直接促进血管平滑肌细胞增殖。有报道，血清尿酸在氧化应激和自由基形成中具有作用。在特定的环境下，尿酸能够成为过氧化物。有证据表明血清尿酸水平的升高能够促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化，以利于脂类的过氧化反应。

目前认为，高尿酸血症对肾脏的损伤主要与高尿酸血症引起的RAS功能亢进、炎症反应、肾脏微血管损伤等因素有关，但是确切机制还不清楚。同时，高尿酸血症的发病因素众多，与多种疾病的关系密切，很多方面都有待进一步的研究。目前高尿酸血症在世界各国的患病率逐年上升，因此对早期高尿酸血症患者的早诊断、早防治有利于阻断其对肾脏的损害。