山东医药２０１０年第５０卷第１期 高同型半胱氨酸血症与疾病的关系 胡晓颖。张晓光’ （中国医科大学附属第四医院，辽宁沈阳１１００００） 关键词：高同型半胱氨酸血症；疾病；治疗 中图分类号：Ｒ５８９．９ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１０）０１－０１１４－０２ 同型半胱氨酸（Ｈｅｙ）是体内蛋氨酸代谢生成的一种含 巯基氨基酸，当与Ｈｅｙ代谢有关的酶或辅助因子缺乏使Ｈｅｙ 代谢受阻时，就会导致高同型半胱氮酸血症（Ｈｈｅｙ）。遗传 因素和环境因素被认为是Ｈｈｃｙ的最主要原因。近年大量研 究证实Ｈｈｅｙ与心脑血管疾病、外周血管病变、神经系统退行 性疾病、糖尿病等发病高度相关，Ｈｅｙ已成为心脑及外周血 管病的危险因素及预测指标 ｊ。本文就Ｈｈｅｙ及其与疾病 的研究进展作一综述。 １ Ｈｅｙ的代谢 Ｈｅｙ是一种含硫的非必需氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间 产物，其在结构上与半胱氨酸相似。血浆Ｈｅｙ以３种形式存 在，１％为还原状态的游离Ｈｅｙ，７０％一８０％与蛋白结合；其 余是Ｈｅｙ二硫化物。血浆中总同型半胱氨酸（ｔＨｃｙ）即此三 部分总和，其在体内代谢途径如下：①再甲基化途径：Ｈｃｙ在 蛋氨酸合成酶作用下，以维生素Ｂ。 为辅酶，接受Ｎ５－甲基四 氢叶酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸，其替代途径位于肝细 胞内，以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱－Ｈｅｙ转换酶作用下合 成蛋氨酸。②转硫化途径：在胱硫醚Ｂ合成酶（ＣＢＳ）催化 下，以维生素Ｂ 为辅酶，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，后者又 在 ．胱硫醚酶作用下裂解为非必需氨基酸胱氨酸和 ．酮丁 酸及ＮＨ４ 。③释放到细胞外基质：该途径是处理细胞内 Ｈｃｙ的途径之一，与细胞内蛋氨酸含量有关。 ２ Ｈｈｃｙ的检测方法及诊断标准 Ｈｈｃｙ的检测方法主要有高效液相色谱法、酶联免疫分 析法、离子色谱法、毛细电泳法、荧光偏震法，其中高效液相 色谱技术检测质控稳定 是目前应用较多且成熟的方法。目 前比较公认的参考范围是５—１５ ｉ．ｔｍｍｏＶＬ。大于１５ ｍｍ Ｌ被认为是Ｈｈｅｙ。Ｈｈｅｙ按Ｈｅｙ浓度分为轻度１６—３０ ｐ，ｍｍｏ￣Ｌ，中度３ｌ一１００ ｐ．．ｍｍｏＶＬ，重度＞１００ ｉｘｍｍｃｌ／Ｌ。但 杨致远等 研究发现，该诊断标准主要使用于西方人，中国 人血浆Ｈｅｙ正常值可能比西方人略低。 ３ Ｈｈｃｙ的影响因素 ３．１遗传因素许多研究证明酶的遗传缺陷或基因突变均 可导致血浆Ｈｃｙ水平升高。胱硫醚．Ｂ合成酶（ＣＢＳ）是Ｈｅｙ 代谢中重要的限速酶，在ＣＢＳ的变异中，人们研究最早和最 深入的是Ｃ８３３Ｔ、Ｇ９１９Ａ，该两个位点的变异造成了ＣＢＳ的 ・通讯作者 １１４ 酶活性中心空间构象改变，导致酶活性降低，血中Ｈｃｙ浓度 升高。定位于染色体１Ｐ３６．３上的ＭＴＨＦＲ基因，具有防止 Ｈｅｙ积聚的重要作用，当第６７７位核苷酸Ｃ转换为Ｔ时，其 编码的氨基酸由颉氨酸替代了丙氨酸，使该酶耐热性及活性 下降，造成血Ｈｅｙ浓度升高 】。 ３．２年龄与性别血浆Ｈｅｙ水平随年龄增大而升高，女性 低于男性，女性绝经后高于绝经前，而妊娠期间Ｈｅｙ水平下 降，经过妇科手术患者也发现Ｈｃｙ水平下降，提示女性体内 雌激素水平降低可导致Ｈｅｙ水平改变。 ３．３饮食与药物高动物蛋白摄人过多易致Ｈｅｙ水平升 高，蔬菜水果尤其以大豆类有助于降低Ｈｃｙ。长期饮酒可引 起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，导致Ｈｅｙ水平升高，且饮 酒量与其呈正相关。营养不良、长期大量吸烟、饮用咖啡也 可导致Ｈｅｙ水平升高。我国现阶段由于精细食品的过度加 工，造成大量Ｂ族维生素流失，Ｈｅｙ代谢受阻，Ｈｅｙ的发病率 显著增加。另外凡是抑制、干扰叶酸及维生素Ｂ６、Ｂ。：代谢或 拮抗其吸收的药物如氨甲蝶呤、阿托立平、卡马西平、苯妥英 钠等均有升高Ｈｅｙ的作用。 ３．４内分泌激素的变化胰岛索对Ｈｅｙ的代谢有重要调节 作用，胰岛素在促进葡萄糖代谢的同时，也促进Ｈｅｙ的代谢， 以胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏为特征的２型糖尿病即存 在继发性Ｈｅｙ代谢异常，主要与高胰岛素血症抑制ＣＢＳ活 性后减少Ｈｃｙ去路有关。 ４ Ｈｈｃｙ与疾病的相关性 ４．１ Ｈｈｅｙ与心脑血管疾病的相关性一项欧洲协作计划 发现，Ｈｈｃｙ对心脑血管疾病的发病危险度分别为２．２和 ２．１，血浆Ｈｃｙ浓度增高于公认的其他心脑血管疾病的 危险因素。研究发现，Ｈｈｃｙ患者早期即可发生全身动脉硬 化和血栓形成，因此推断血浆中高含量的Ｈｅｙ可能与动脉硬 化有关。实验表明心脑血管病存在的共同病变基础，即动脉 粥样硬化。有研究显示冠心病（ＣＨＤ）患者中３０％可见Ｈｈ— ｃｙ，其发生心肌梗死的危险性也比正常人高。Ｓｔａｍｐｆｅｒ等对 血浆Ｈｅｙ水平和心肌梗死危险性进行前瞻性研究，结果表明 患者组Ｈｅｙ水平高于对照组。最近一项荟萃分析报道Ｈｅｙ 水平每增加５ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＣＨＯ发病风险增加２０％一５０％。血 ’浆Ｈｅｙ水平还与冠状动脉病变血管的支数及血管病变的严 重程度有关。有研究结果表明，单支、双支、多支血管病变的 患者血浆Ｈｃｙ水平呈逐级上升趋势。冠状动脉狭窄Ｉ＞９９％ 山东医药２０１０年第５Ｏ卷第１期 的患者血浆Ｈｃｙ水平明显高于狭窄＜７５％的患者。血浆 Ｈｃｙ水平还与ＣＨＯ患者的远期预后、生存率、病死率有关。 国外流行病学调查显示，轻至中度的Ｈｈｃｙ即可明显增加脑 血管病发病的危险性，国内曾对１４８例脑卒中患者进行临床 观察。结果显示血Ｈｃｙ水平升高者约占全部患者的３９％，其 中尤以年轻患者的比例更高 。还有报道称Ｈｈｃｙ可能加 速高血压和高脂血症对血管壁的损伤，从而增加缺血性卒中 的危险性 。 ４．２ Ｈｈｃｙ与某些精神疾病的相关性文献报道，Ｈｈｃｙ与阿 尔茨海默病、抑郁症、帕金森病、血管性痴呆及认知障碍等疾 病的发生发展和预后存在一定的联系。１Ｏ项有关老年痴呆 的研究有８项表明老年痴呆患者血浆Ｈｅｙ水平明显高于对 照组。Ｓｅｈａｄｒｉ等 研究发现血浆Ｈｅｙ水平升高是ＡＩｚｈｅｉｍｅｒ 病痴呆的重要危险因素，尤其以Ｈｅｙ浓度大于ｌ４ ｇｒａｍｏ￣Ｌ明显。其损害神经系统的具体机制目前尚不清楚， 有学者发现健康老年人Ｈｃｙ水平越高，大脑萎缩可能性越 大，说明高浓度的Ｈｅｙ可能具有神经毒性。一项离体实验发 现Ｈｃｙ可通过减少甲基供体，使ＤＮＡ发生错配，引发神经元 凋亡；同时兴奋ＮＭＤＡ受体，促进神经元钙离子内流增多， 两者协同导致氧化损伤，促进神经细胞凋亡。皮质下动脉硬 化性脑病（ＳＡＥ）目前在亚洲及一些发展中国家发病率已经 超过Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病，成为痴呆的主要原因之一。有研究显示， Ｈｃｙ对ＳＡＥ的早期诊断和预测有重要价值，可能通过介导血 栓的形成等机制参与其发生、发展。 ４．３ Ｈｈｃｙ与糖尿病及其并发症的相关性王宪教授曾通 过实验发现，Ｈｈｃｙ的小鼠任意血糖明显升高，胰岛索敏感性 显著下降。研究发现致炎因素Ｈｈｃｙ的致胰岛素抵抗作用是 通过抵抗素来实现的。抵抗素是脂肪组织特异性分泌的脂 肪细胞因子，具有强烈的致胰岛素抵抗作用，与２型糖尿病 的发生密切相关。胰岛素抵抗的发生和发展中致炎因素 Ｈｈｃｙ的作用不容忽视。糖尿病肾病（ＤＮ）是糖尿病最常见 而严重的微血管并发症，有报道Ｈｈｃｙ可能通过损伤血管内 皮，增加血小板聚合，促**滑肌细胞增生等机制影响肾脏 内皮及’ｆｉ４，球基底膜细胞功能，使肾小球滤过膜电荷选择性 和孑Ｌ径大小发生改变，导致肾小球滤过率增加。陈玲等 通 过比较高、正常尿微量白蛋白排泄率（ＵＡＥＲ）组及糖尿病视 网膜病变阳、阴性组问血浆Ｈｃｙ水平，发现高ＵＡＥＲ组、糖尿 病视网膜病变阳性组的Ｈｃｙ值明显高于对照组，且Ｈｃｙ水平 对ＵＡＥＲ的影响程度超过ＨｂＡ。 血压和肾功能。 ４．４ Ｈｈｃｙ与其他疾病的相关性研究报道，Ｈｈｃｙ与高原红 细胞增多症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、妊高症、阻塞性 睡眠呼吸暂停综合征、甲状腺功能减退、出生缺陷、突发性耳 聋及恶性肿瘤等有关。 ５ Ｈｃｙ的控制对策 Ｈｈｃｙ作为心脑血管疾病的危险因素，已受到国内 外专家学者的广泛关注。１９９４年，Ｆｒａｎｋｅｎ【７ 等对Ｈｈｃｙ患者 用叶酸（５ ｍ＃ｄ）和维生素Ｂ６（２５０，￣ｇ／ｄ）治疗６周后，血浆 Ｈｃｙ浓度全部恢复正常，证明此法对降低血浆Ｈｃｙ浓度有 效。但近年循证医学证据显示每天给予小剂量（０．４ ｍｇ）叶 酸同时合用维生素Ｂ６和维生素Ｂ。：与服用大量叶酸效果相 同，且有研究发现每天叶酸用量超过ｌ ｍｇ可能会引起与维 生素Ｂ。 缺乏有关的症状，长期服用大量叶酸会干扰锌代谢。 但降低血浆Ｈｃｙ浓度能否改变动脉粥样硬化的病理过程目 前国内外并无统一定论。有研究认为，补充维生素Ｂ 、Ｂ 叶酸虽然可有效降低血浆Ｈｃｙ水平，但对动脉硬化、心脑血 管病无明显治疗作用，对已发生的严重病理变化难以逆转。 最新一项临床荟萃分析显示 ，卒中患者长期应用叶酸、维 生素Ｂ６和维生素Ｂ。 降低血浆Ｈｃｙ浓度，并不能削减颈动脉 内膜厚度（ＣＩＭＴ）或增加血管内血流介导性血管扩张因子 （ＦＭＤ），不能明显降低卒中患者的病死率或发病率。但一 项随机对照试验发现，补充叶酸可以使ＣＩＭＴ平均降低０．１ ｎｌｍ，使ＦＭＤ平均增加１．４％，对临床治疗有重要意义。因此 目前应用叶酸、维生素Ｂ６和维生素Ｂ 可降低血浆Ｈｃｙ浓度 已基本达成一致意见，但就其临床治疗的意义有多大以及治 疗后的远期疗效及停药后有无复发尚有待于进一步实验室 研究及大样本的临床调查。随着分子生物学技术的逐渐成 熟和发展，未来对Ｈｈｃｙ的研究会更多倾向于从分子的角度 分析、诊断筛查及治疗Ｈｈｃｙ。 参考文献： ［Ｉ］Ｙｉｌｍａｚ Ｎ，Ｃｉｃｅｋ ＨＫ，Ｃｅｌｉｋ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｈｏｍｏｃｙｓ— ｔｅｉｎｅ，Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｂｉｌｉａｒｂｉｎ ｆｏｒ ｃｏｒｏｎａｌＴ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｅａｓｔ Ｍｅｄｉｔｅｒｒ ＨｅＭｔｈ Ｊ，２００７，１３（３）：５２２－５３５． ［２］杨致远，李亚娟，马聪敏．血浆同型半胱氨酸与缺血性脑血管病 关系的研究［Ｊ］．中国实用神经疾病杂志，２００７，１０（３）：１—３． ［３］Ｈｕｈ｝｛Ｊ，Ｃｈｉ ＨＳ，Ｓｈｉｍ ＥＨ，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ—ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＭＴＨＦＲ Ｃ６７７Ｔ ｐｏｌｙ ｍｏｒｐｈｉｓｍ ａｎｄ ｆｏｌａｔｅ ａｎｄ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ａ Ｋｏｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．２００６，１１７（５）：５０１－５０６． ［４］丁国锋．毛艳华，石斗飞．老年高血压并缺血性脑卒中患者血浆 同型半胱氨酸变化的临床意义［Ｊ］．山东医药，２００６，４６（１０）：３０— ３１． ［５］Ｓｅｈａｄｒｌ Ｓ，Ｂｅｉｓｅｒ Ａ，Ｓｅｌｈｕｂ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｌｓａｍａ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ８．Ｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｍｅｎｔｉａ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００２，３４６（７）：４７６４７８． ［６］陈玲，陆雷群．沈莹．高同型半胱氨酸血症是２型糖尿病微血管 病变的危险因子［Ｊ］．上海医学，２００５，２８（８）：６５３－６５５． ［７］Ｆｒａｎｋｅｎ ＤＧ，Ｂｏｅｒｓ ＧＨ。Ｂｏｌｍ ＨＪ．ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｌｄ ｈｙｐｅｒ— ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｖａｓｅｔ１］ａ￣ｄｉ￣ａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔ［Ｊ］． Ａｒｔｅｒｉｏｓｅｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｈ，１９９４，１４（３）：４６５－４７０． ［８］Ｋａｔｈｌｅｅｎ Ｐ．Ｇｍｅｍｅ ＪＨ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ—ｌｏｗ． ｅｒｉｎｇ Ｏｉｌ ｃａｒｏｔｉｄ ｉｎｔｉｍａ—ｍｅｄｉａ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｆｌｏｗ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａ． ｔｉｏｎ ｉｎ ｓｔｒｏｋｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒａｉｌ ａｎｄ ｍｅｔａ．．ａｎａｌｙ．． ｓｉｓ［Ｊ］．Ａｈｅｍ Ｍｅｄ Ｒｅｖ，２００９，１４（１）：１４－３５． （收稿日期：２Ｏ０９－０９。１８） ｌ１５
