一７３２一 中国临床神经外科杂志２０１６年ｕ月第２ｌ卷第１１期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１６，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１１ ．综 述． 帕金森病的发病机制及治疗研究进展 管得宁【关键词】帕金森病；发病机制；治疗 张扬徐运 【文章编号】１００９—１５３Ｘ（２０１６）ｌｌ一０７３２—０３ 【文献标志码】Ａ 【中国图书资料分类号】Ｒ ７４３．９ 帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ），又称为震颤 性麻痹，是一种临床常见的锥体外系疾病。目前认 为ＰＤ的发病机制涉及遗传、环境、氧化应激、兴奋性 毒性和免疫学异常等因素。ＰＤ是中老年人群中较 常见的中枢神经系统变性疾病，主要病理特征是黑 质致密部多巴胺神经元内出现Ｌｅｗｙ小体。ＰＤ主要 临床表现为运动障碍、静止性震颤、肌张力增高和运 动迟缓。现将ＰＤ的发病机制及治疗研究进展综述 如下。 １发病机制 １．１ 一突触核蛋白与帕金森病Ｌｅｗｙ小体的主要成 分是 一突触核蛋白。Ｏｒ．一突触核蛋白由１４０个氨基酸 组成，分子量为１４ ｋＤａ，主要定位于神经元突触前终 端、细胞核细胞质和细胞膜，如线粒体相关膜 。尽 管仅一突触核蛋白确切的功能仍不清楚，但是大量的 研究表明仅一突触核蛋白可以直接与细胞膜磷脂相互 作用，尤其是高度折叠的膜结构，如囊泡。因此， 一 突触核蛋白可能在囊泡神经递质释放的过程中起到 重要作用。在水溶液中， 一突触核蛋白没有固定的 结构，通常被称为天然未折叠蛋白。然而在氧化应 激等病理条件下，仅一突触核蛋白变成低聚物或纤维 状构象。 研究表明，病理性 一突触核蛋白种类包括翻译 后修饰、突变、低聚和聚合多种形式。这些病理形式 可能通过以下几个机制影响细胞正常的生理机能并 最终导致细胞损伤和死亡：①损伤仅一突触核蛋白蛋 白在多巴胺释放过程中负性调控因子的功能ｌ２’ ；② 损害线粒体的结构和复合体Ｉ的活性，以及线粒体 动力学和自噬功能 ；③破坏内质网高尔基体小泡运 ｄｏｉ：１０ １３７９Ｓ￣．ｉｓｓｎ．１００９—１５３Ｘ．２０１６．１１ ０３１ 作者单位：２１０００８南京，南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科（管 得宁、张扬、徐运） 输，并最终导致中毒性内质网应激 ；④降低某些蛋 白降解机制的效率 １。 １．２氧化应激与ＰＤ正常状况下，体内存在还原型谷 胱甘肽、超氧化物歧化酶等物质可清除体内自由基， 而这些清除机制在ＰＤ的发生过程中产生损害 Ｊ，因 此ＰＤ患者体内自由基大量聚集后引起脂质过氧化， 进而对蛋白质、ＤＮＡ产生氧化损伤，最终诱导细胞死 亡。 １．３遗传与ＰＤ遗传学研究发现基因ＬＲＲＫ２和ＧＢＡ 在ＰＤ的发病中起到重要作用。最常见的显性致病 基因是富含亮氨酸重复序列的激酶２（１ｅｕｅｉｎｅ—ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２，ＬＲＲＫ２）ｌＳｌｏ ＬＲＲＫ２包含ＧＴＰ酶和激 酶两个结构域，而ＰＤ致病引起的突变主要集中在这 些酶的结构域。在ＧＴＰ酶结构域的突变（Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ／ Ｈ）降低ＧＴＰ酶的活性，而在激酶结构域的突变 （Ｇ２０１９Ｓ，Ｉ２０２０Ｔ）增加激酶活性 １。ＬＲＲＫ２疾病的 典型病理过程包括Ｌｅｗｙ小体的形成、神经纤维的病 理性缠绕和黑质细胞的损失 】。ＬＲＲＫ２相关激酶抑 制剂有可能成为治疗ＰＤ的一种手段 …。 葡糖脑苷脂酶（ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ，ＧＢＡ）基因功 能位点的突变也是ＰＤ发病的一个重要危险因素，在 普通人群中该基因的单杂合突变率上限为１％，但在 ＰＤ患者可达到４％ｔ“＇ ｊ。研究发现存在ＧＢＡ基因突 变的ＰＤ患者认知功能下降出现的时间更早，恶化速 度更快 。这表明ＧＢＡ基因突变可能影响Ｌｅｗｙ小 体的病理发展过程。 ２治疗研究进展 迄今为止，ＰＤ的治疗主要是改善患者的运动症 状。ＰＤ的症状主要是大脑黑质致密部的多巴胺能 神经元严重缺失，最终导致多巴胺分泌减少，而乙酰 胆碱的作用相对增强，从而引起一系列症状。 ２．１药物治疗左旋多巴作为多巴前体药物进入体 内后，首先透过血脑屏障，在多巴脱羧酶的作用下， 中国临床神经外科杂志２０１６年ｌ１月第２１卷第ｌ１期Ｃｈｉｎ ＪＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１１ —７３３一 转变成多巴胺，可补充脑内缺失的多巴胺。左旋多 巴类的药物主要用于早期、轻度ＰＤ。虽然早期对其 效果显著，并且疗效与剂量具有一定的相关性。有 文献报道，随着病程的延长，症状缓解情况逐渐减 弱；而且药物的疗效维持时间缩短。此外，长期服用 左旋多巴，可引起左旋多巴综合征，即出现“开一关” 现象。 左旋多巴是多巴胺的一种前体药物，与卡比多 巴合用可以阻止左旋多巴的外周逆转并减少剂量依 赖的副作用。这种用药方案分为长效、即时和短效 三种搭配方法。由于左旋多巴价格低廉、初始效果 强，因此仍是最广泛的初次单一用药方案。但该用 药方案的最大缺点是逐渐紊乱的运动症状，往往发 生在治疗４—５年后出现随意的开关效应。 多巴胺受体激动剂普拉克索和罗匹尼罗，可用 于早期ＰＤ治疗或作为疾病后期的辅助用药。虽然 这些长效药物通常不能引起运动障碍症状，但是却 可以引起多巴胺的外周效应，如恶心、低血压、嗜睡、 水肿等，以及可能出现的神经精神不良反应。尽管 多个研究已经证明左旋多巴可引起运动症状，但是 对于具有轻微运动症状的患者，尤其是年轻的ＰＤ患 者来说有可能从该治疗方案中获益 。 单胺氧化酶Ｂ（ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ Ｂ，ＭＡＯ—Ｂ）抑 制剂司来吉兰和雷沙吉兰单药治疗对ＰＤ均有效。 在大脑中，司来吉兰可以通过抑制ＭＡＯ—Ｂ进而抑制 多巴胺的分解，从而增加多巴胺的可用性＿ｌ５］。 ２．２外科治疗脑深部电刺激（ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ， ＤＢＳ），又称脑起搏器治疗术，适用于出现严重的药 物副作用或病情进展出现严重功能障碍的患者。 ＤＢＳ治疗，首先对大脑进行准确的立体定向，然后在 脑内特定的神经核团部位植入刺激性电极，通过体 外的调频装置选择性的释放高频电刺激，抑制某些 过度兴奋的神经元，最终缓解ＰＤ的各种症状。 ＤＢＳ治疗技术是一种有效而创伤小的新型治疗 方法，与以往的ＰＤ治疗方法相比，ＤＢＳ相对保护相 关神经核团，治疗过程是具有可逆性和可调节性。 可以不断根据患者的反馈信息和电生理监测信息来 对颅内安置的电极的电流、电压、频率及电极位置等 多项指标进行调整，最终达到对症状最佳的控制状 态。尽管该手术风险较大，但是在一些随机对照研 究中接近５０％的患者症状获得明显改善，并可以减 少了药物的使用量 ，”］。 ２．３干细胞治疗除了常规的药物和手术方法外，基 于细胞再生原理的干细胞治疗可能成为治疗ＰＤ的 新方法。多种类型的干细胞已用于ＰＤ的实验研究， 其中包括胚胎多潜能干细胞，问充质干细胞 （ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ，ＭＳＣｓ）和诱导多功能干细胞。ＭＳＣｓ 可从多种组织中获得，如骨髓、脂肪组织和外周血 等，其中从骨髓中获得的骨髓问充质干细胞（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣｓ）已 被广泛研究。ＢＭＳＣｓ具有多种分化潜能，可分化为 成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、成纤维细胞 和多巴胺能神经元 。ＢＭＳＣｓ可以生成多种细胞来 保护受损组织，比如可以生成多巴胺神经元来补充 ＰＤ中丧失的细胞 。ＢＭＳＣｓ的应用不存在伦理问题 和潜在的导致肿瘤生成问题，而且ＢＭＳＣｓ在动物模 型和人体中都对多巴胺神经元具有保护作用口０］。此 外，由于缺乏主要组织相容性复合体一Ⅱ类分子， ＢＭＳＣｓ具有低免疫性。因此，ＢＭＳＣｓ在治疗神经系 统疾病上极具潜能。 ２．４运动并发症治疗ＰＤ的运动并发症包括症状波 动和异动症（运动障碍）。其发生机制可能与多巴胺 受体非生理性“脉冲样”刺激有关。具体的说，黑质 神经元减少，对左旋一多巴胺缓冲能力减低，血浆浓 度波动，加重多巴胺受体“脉冲样”刺激。此外，多巴 胺受体非生理性“脉冲样”刺激，致突触可塑性改变、 基因和蛋白表达失调、基底核输出神经元放电模式 改变。过去关注最多的是多巴胺血浆浓度“脉冲样” 波动中的剂峰。然而，近年发现运动并发症的发生 与其反复出现的“谷底”有关。 对于剂末现象的处理，目前主要使用左旋一多巴 胺制剂，同时加用儿茶酚胺氧位甲基转移酶 （ｃａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＯＭＴ）Ｉ类药物和 ＭＡＯ—Ｂ抑制剂，前者如恩他卡朋，后者如司来吉 兰。对于异动症的处理，目前主要有两种情况。对 于在左旋多巴剂峰效应期出现的剂峰异动症的治 疗，主要的治疗方法是减少每次复方左旋多巴剂量， 或者在单药治疗时减少左旋多巴剂量，同时加用多 巴胺受体激动剂或ＣＯＭＴ抑制剂。此外，加用金刚 烷胺或改复方左旋多巴控释片为标准片，避免控释 片的累积作用也能起到一定的治疗作用。对于在服 用左旋多巴剂初和剂末出现的双相异动症，目前主 要的治疗为使用复方左旋多巴控释片为标准片或水 溶剂，缓解剂初异动症。 ＰＤ是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退 行性疾病。尽管近些年来其治疗方法得到了较大提 升，但是确切的机制仍然不清楚。因此，仍需要大量 的基础和临床研究来探索ＰＤ的发病机制，研发新的 一７３４一 中国临床神经外科杂志２０１６年１１月第２１卷第ｌ１期Ｃｈｉｎ Ｊ ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｕｒｇ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１６，Ｖｏ１．２１，Ｎｏ．１１ 治疗药物和新技术。 【参考文献】 ［１］Ｇｕａｒｄｉａ—Ｌａｇｕａ￣ａ Ｃ，Ａｒｅａ—Ｇｏｍｅｚ Ｅ，Ｒｕｂ Ｃ，ｅｔ ０２．ａｌｐｈａ－ Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｓ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＥＲ ｍｅｍ－ ｂｒａｎｅｓ【Ｊ１．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１４，３４（１）：２４９—２５９． 【２】Ｃｈｅｎ ＲＨ，Ｗｉｓｌｅｔ－Ｇｅｎｄｅｂｉｅｎ Ｓ，Ｓａｍｕｅｌ Ｆ，ｅｔ ａ１．ａｌｐｈａ— Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｒａｂ３ａ ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ａｎｄ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ【Ｊ＿１．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１３，２８８（１ １）：７４３８—７８４９． ［３】ＤｅＷｉｔｔ ＤＣ，Ｒｈｏａｄｅｓ Ｅ．ａｌｐｈａ—Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ＳＮＡＲＥ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖｅｓｉｃｌｅ ｆｕｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ【ＪＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，５２（１４）：２３８５－ ２３８７． ［４】Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ，Ｎｅｍａｎｉ ＶＭ，Ａｚａｒｂａｌ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ ｍｅｒｅ— ｂｒａｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｄｒｉｖｅｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｉｓｓｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ Ｐａｒｋ－ ｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｌｐｈａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 【Ｊ】． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１ １，２８６（２３）：２０７１０—２０７２６． 【５］Ｔｈａｙａｎｉｄｈｉ Ｎ，Ｈｅｌｍ ＪＲ，Ｎｙｃｚ ＤＣ，ｅｔ ａ１．Ａｌｐｈａ—ｓｙｎｕｃ１ｅｉｎ ｄｅｌａｙｓ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ（ＥＲ）一ｔｏ—Ｇｏｌｇｉ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ＥＲ／Ｇｏｌｇｉ ＳＮＡＲＥｓ『Ｊ１． Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１０，２１（１ １）：１８５０—１８６３． ［６］Ｍａｒｔｉｎｅｚ—Ｖｉｃｅｎｔｅ Ｍ，Ｖｉｌａ Ｍ．Ａｌｐｈａ—ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅｅｄ—ｂａｃｋ ｌｏｏｐ［Ｊ】．Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１３，２４７：３０８—３１３． ［７】Ｔｏｐｐｍｅｙｅｒ Ｄ，Ｓｅｉｄｍａｎ ＡＤ，Ｐｏｌｌａｋ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｉｎｃｅｌ （ｂｉｉｒｃｏｄａｒ；ＶＸ－７１０）ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｔｏ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ［Ｊ１．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，８（３）：６７０—６７８． ［８］李妍，孙黎光，吕世杰．ｏｔ一突触核蛋白的细胞毒性作用 ［ＪＪ．生命的化学，２００７，２７（６）：５０３—５０５． ［９】Ｈａｓｓｉｎ－Ｂａｅｒ Ｓ，Ｌａｉｔｍａｎ Ｙ，Ａｚｉｚｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｌｅｕｃｉｎｅ ｒｉｃｈ ｒｅｐｅａｔ ｋｉｎａｓｅ ２（ＬＲＲＫ２）Ｇ２０１ ９Ｓ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｄ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｉｎ ｅｔｈｎｉｃ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｉｓｒａｅｌ ｌＪ１．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ，２００９， ２５６（３）：４８３－４８７． ［１０】Ｌｅｗｉｓ ＰＡ，Ｍａｎｚｏｎｉ Ｃ．ＬＲＲＫ２ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ＣＯＢ— ｐｌｉｃａｔｅｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｒ ａ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ】．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ， ２０１２，５（２０７）：ｐｃ２． 【１ １】Ｔａｙｅｂｉ Ｎ，Ｗａｌｋｅｒ Ｊ，Ｓｔｕｂｂｌｅｆｉｅｌｄ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ：ｄｏｅｓ ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｉｆｃｉｅｎｃｙ ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅ ｔｏ ａ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ［Ｊ］ ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ，２００３，７９（２）：１０４—１０９． ［１２］Ｎｅｕｍａｎｎ Ｊ，Ｂｒａｓ Ｊ，Ｄｅａｓ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｐｒｏｖｅｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ＂ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，２００９，１３２（Ｐｔ ７）：１７８３—１７９４． ［１３】Ｗｉｎｄｅｒ－Ｒｈｏｄｅｓ ＳＥ，Ｅｖａｎｓ ＪＲ，Ｂａｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂ￣ｏ— ｓｉｄａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｔｈｅ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ—ｂａｓｅｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｃｏｈｏａ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ， ２０１３。１３６（Ｐｔ ２１：３９２—３９９． ［１４］Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ ＣＡＬＭ Ｃｏｈｏｒｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｌｏｎｇ— ｔｅｒｍ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ ｖｓ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｉｎ ｅａｒｌｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ１．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２００９，６６（５）：５６３—５７０． ［１５】Ｏｌａｎｏｗ ＣＷ，Ｒａｓｃｏｌ Ｏ，Ｈａｕｓｅｒ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａ ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ， ｄｅｌａｙｅｄ—ｓｔａｒｔ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００９，３６１（１３）：１２６８－１２７８． ［１６】Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ（ＵＫ）． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｄｉａｇ— ｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｃａｒｅ［Ｍ］． Ｌｏｎｄｏｎ：Ｒｏｙａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ（ＵＫ），２００６． ［１７］Ｒｏｄｒｉｕｇｅｚ—Ｏｒｏｚ ＭＣ，Ｍｏｒｏ Ｅ，Ｋｒａｃｋ Ｐ．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌＪ１．Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ， ２０１２，２７（１４）：１７１８—１７２８． ［１８】Ｅ１一Ｓａｄｉｋ ＡＯ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｓｏｕｒｃｅｓ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｓ ａ ｒｅｇｅｎｅｒａ— ｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ２０１０．３：１８３—１９１． ［１９］Ｆｕ ＹＳ，Ｃｈｅｎｇ ＹＣ，Ｌｉｎ ＭＹ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｕｍ— ｂｉｌｉｃａｌ ｃｏｒｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｗｈａｒｔｏｎ ｓ ｊｅｌｌｙ ｔｏ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉ— ｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２００６，２４（１）：１ １５— １２４． ［２０］Ｋａｒｕｓｓｉｓ Ｄ，Ｋａｒａｇｅｏｒｇｉｏｕ Ｃ，Ｖａｋｎｉｎ—Ｄｅｍｂｉｎｓｋｙ Ａ，ｅｔ ａ１． Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ【Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１０，６７（１Ｏ）： １１８７—１１９４． （２０１５—０９—２９收稿，２０１５—１１—０９修回）
