糖尿病及其常用药品

1 糖尿病的流行状况

由于活动量和体力劳动的减少和高热量食物的摄取增加，人类糖尿病的发病率快速上升。其中95%为2型糖尿病（即由于胰岛素分泌相对不足而引起的糖尿病）。 2000年全球估计有1.7亿2型糖尿病患者，预测到2030年将翻倍，达到3.6亿，届时糖尿病患者将占当时全球人口的4.4%。

关于我国的糖尿病患者人数，存在着不同的估计。一种估计认为，2010年，我国糖尿病患者约在4000万人左右，占我国总人口的3%左右。预计到2020年糖尿病患者人数将达到6300万人。

另一种说法源于中华医学会糖尿病学分会所做的“关于我国糖尿病患病率调查”的结果。该调查显示，我国20 岁以上人群中男性和女性糖尿病的患病率已分别达10.6% 和8.8%，总体患病率已达9.7%，同期糖尿病前期的患病率高达15.5%。根据这次调查结果所做出的推算显示我国总糖尿病患病人数达9200 万人以上，糖尿病前期人数高达达1.48 亿以上。据此估计，中国可能已经成为世界上糖尿病人口最多的国家。这项调查表明，此前中国糖尿病患者总数被严重低估了。

但另一方面，我国糖尿病患者的知晓率低，约有61%的患者没有诊断，并不知晓自己患有糖尿病；其中，在知晓自己患有糖尿病的人群中，正常治疗的占81.2%，还有18.8%的患者没有得到正常治疗。因而，中国糖尿病患者的整体诊疗率仅有32%。

2 2型糖尿病的治疗指南

在中华医学会制定的2010 年版的糖尿病治疗指南中，治疗2 型糖尿病首选二甲双胍。若无相关禁忌症，二甲双胍应始终使用。二线药物包括胰岛素促分泌剂、α-糖苷酶抑制剂类、胰岛素增敏剂类（噻唑烷二酮类）或DPP-抑制剂。若二种或三种以上的口服药物联合使用，仍无法达到控制血糖的目标，可以加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每日1-2 此预混胰岛素）。GLP-1 受体激动剂也可以用于三线治疗方案中。若仍然无法控制，就进入四线治疗方案——多次

胰岛素治疗。

3 2型糖尿病的治疗药物

20世纪，糖尿病的治疗药取得了长足的进步，先后开发出了胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抵制剂类等多种不同机理的降糖药，如下表所示。 类别 胰岛素类 双胍类 磺酰脲类 噻唑烷二酮类 代表药物 作用机理 胰岛素 直接增加体内的胰岛素 二甲双胍 减少肝糖的产生，增加外周糖的摄取和利用 格列美脲 刺激胰岛素分泌 吡格列酮 增强脂肪、肌肉和肝脏组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗 格列奈类 糖苷酶抑制剂类

瑞格列奈 促进胰岛素分泌 阿卡波糖 抑制肠道对糖的摄取

尽管这些药对于控制血糖，减少并发症起到了重要的作用，但由于糖尿病患

者胰岛功能的进行性衰退，糖尿病的发展仍具有渐进性，约有半数的患者不能将HbA1c指标（糖化血红蛋白）保持在推荐水平。

医学研究表明，2型糖尿病发病和进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌增加，造成胰岛素/胰升糖素比例失调。2型糖尿病的核心是胰岛β细胞和α细胞的异常。如下图所示，糖尿病患者的胰岛β细胞不断减少，导致胰岛素的分泌不断减少，而α细胞不断增多，导致胰高糖素的分泌不断增多，使得降糖药的降糖效果越来越差。

而且这些降糖药都有一些不良反应，包括低血糖（如胰岛素、磺酰脲类和双胍类）、体重增加（如胰岛素、磺酰脲类和格列酮类）、胃肠不良反应（如二甲双胍）、增加心脏病风险（如格列酮类）。

进入21世纪这短短十几年，又涌现出三类新机理的降糖药，下面加以重点介绍。

（1）GLP-1受体激动剂

为了理解GLP-1受体激动剂的作用特点，首先介绍一下GLP-1。GLP-1 (胰升糖素样肽1)是一种在食物营养物质刺激下，由肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素(Incretin)，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，可通过以下几个方面实现其降糖作用：

 促进β细胞的胰岛素分泌；

 抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌；

 延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节；

 促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡，增加胰岛素合成、改善β细胞功能的作

用。

由于GLP-1 的作用与血糖浓度相关，这使它引起低血糖的风险很小，也使它成为一个非常有吸引力的靶点。然而，体内原生的GLP-1的半寿期极短，仅为1．5—2min，不能用于治疗，因为将其皮下注射给药后作用时间很短。后来发现，GLP-1的主要代谢途径是被DPP-4酶所降解。于是开发了人工合成和修饰的不被DPP-4裂解的GLP-1类似物(又称GLP-l受体激动剂)，具有较长的半寿期和生物活性。这类药的代表有艾塞那肽、拉利鲁肽。

（2）DPP-4抑制剂

上面提到，人体内原生的降糖物质GLP-1易被DPP-4酶降解，导致其半寿期极短，这就为通过抑制DPP-4来防止内源性GLP-1的降解提供了思路，成为治疗糖尿病的新方法。

随着对DPP-4分子晶体结构的鉴定，合理地设计出高效的DPP-IV抑制剂成为可能。人工合成的高选择性DPP-4抑制剂也逐渐开始应用于临床2型糖尿病治疗。目前已获批上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。

DPP-4抑制剂通过抑制活性GLP-1的裂解，提高其浓度，增强其生理作用，促进β细胞胰岛素分泌、抑制α细胞胰高血糖素分泌，改善胰岛功能的紊乱，同时不增加体重和低血糖风险，不良反应少见。由于这类药物具有改善β细胞功能的作用，早期应用这类药物还有可能防止糖尿病高危人群进展为糖尿病。

（3）SGLT-2抑制剂类降糖药

这类药的作用机理是通过抑制肾小管的SGLT2（2型钠-葡萄糖转运体），抑制肾对尿中葡萄糖的重吸收，增加糖从尿中的排泄，达到降低血糖的效果。由于促进了糖和钠从尿中的排出，除降糖作用外，还有减轻体重和降血压的作用，对于伴有肥胖或高血压的糖尿病患者更有治疗价值。

由于该类药物的降糖机理独特，可单用，也可与其它降糖药合用，在不增加副作用的情况下增加降糖疗效。特别是其减轻体重的作用，能够抵消胰岛素、磺酰脲类和噻唑烷二酮类降糖药引起的体重增加的副作用。

目前已获批上市的品种有达格列净和卡格列净，已申报待批的有艾帕列净。