肺部真菌感染的诊断和治疗进展

肺部真菌感染的诊断和治疗进展

肺部真菌感染居深部真菌感染的首位。近年来，随着免疫功能低下人群(恶性肿瘤、器官移植、艾滋病)的增多、抗生素的长期广泛使用、人口的老龄化及对真菌感染认识的提高和诊断技术的改进，肺部真菌感染的发病率逐年上升。由于临床表现无特异性，常导致治疗不及时，加之受基础疾病的影响，病死率显著增加。本文就条件致病性真菌引起肺部感染的治疗进展作一综述。1 肺部真菌感染的病原学特征

根据真菌的致病性可将其分为致病性真菌和条件致病性真菌，前者包括球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌等，主要引起外源性感染，一般有明显的地域分布，可侵犯免疫功能正常者。临床常见的真菌感染多为条件致病性真菌感染，条件致病性真菌除存在于空气、土壤外，还分布于人体的皮肤、口腔、鼻咽、消化道、生殖道和医疗器械中，以念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉菌多见，与长期应用抗生素、免疫抑制剂和恶性肿瘤的放化疗等有关。

念珠菌属中白色念珠菌引起的肺部真菌感染占第一位。近年来由于广泛使用氟康唑防治真菌感染，而该药对白色念珠菌有较好的疗效，导致白色念珠菌比例减少，非白色念珠菌(如平滑念珠菌、克柔念珠菌)开始增加[1]。曲霉菌属中侵袭性曲霉菌感染自20世纪90年代以来有上升趋势，多见于在血液肿瘤化疗、骨髓、肝脏、和肺脏移植的患者。2 肺真菌病的诊断2.1 症状和体征 肺真菌病可引起一系列症状和体征，但没有特异性，不能借此确诊。常见症状如发热、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰或咯血等，肺部检查可以闻及湿啰音，有时有肺实变征或胸腔积液征[2]。2.2 胸部X线 肺真菌病的胸部X线表现呈多形性，如肺纹理增重、斑点或斑片状阴影、肺实变、弥漫性小结节、块状影、空洞、胸腔积液征象等。较易误诊为支气管炎、细菌性肺炎、肺癌、肺结核、转移性肺癌等。上述X线征象大多无特异性，当然典型的肺曲球菌是诊断的有力佐证[3]。2.3 有关病史询问 病史对于肺真菌的诊断至关重要，也是诊断肺真菌病的重要线索和依据。2.3.1 基础疾病 肺真菌病患者常有肺部或肺外基础疾病。呼吸系统基础疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、肺癌、肺结核或尘肺等，使呼吸系统局部结构破坏，防御和免疫功能降低，故易罹患肺真菌病。肺外疾病在欧美国家以艾滋病为主，我国艾滋病患者所占比例较少，主要见于恶性肿瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒症、结缔组织病和大面积烧伤等。2.3.2 诱发因素 虽无基础疾病但由于诱发因素存在，也可患肺部真菌病。有基础疾病的患者合并诱发因素更易患肺真菌病，如肺癌患者化疗后，诱发因素不少为医源性，应引起临床警惕。常见的诱因如长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性药物，施行放射治疗、外科手术(尤其是器官移植)、雾化吸入治疗、气管切开或气管插管、静脉输液留置导管和留置导尿管。2.3.3 其他病史 职业史、旅行史和接触史对于肺真菌病诊断非常重要。某些职业容易接触高浓度真菌孢子，如饲鸟、酿造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。阴雨季节农民在翻动发霉的谷草时也会吸量嗜热放线菌孢子而发病。到真菌流行地域旅行，进入蝙蝠等动物栖息的岩洞，接触鸽粪等都是诊断肺真菌病的重要线索。2.4 病原体检查 病原体检查是肺真菌病诊断的最重要依据。Silverira等[4] 报道6123例真菌感染患者中发现病原体

的方法，以涂片最多，占7l.8% ，有57.7% 的患者首先从涂片中找到病原体。有.2% 的患者真菌培养阳性，但时间上比较延迟，只有3.2% 的患者最早从培养中获得阳性结果。痰涂片或培养是肺真菌病诊断最常应用的方法。痰涂片找到菌丝比孢子意义更大。痰反复多次培养到同一种真菌以及菌落数量较多，都提示肺真菌感染。 3 常用抗深部真菌药物3.1 多烯类抗真菌药 以两性霉素B及其脂类制剂为代表，抗菌谱广，对多数真菌具有较强的抗菌作用，治疗深部真菌感染的疗效确切，耐药菌株少见。临床使用应注意从小剂量开始，同时应用地塞米松和抗组织胺药以减轻不良反应，输液滴速宜慢。主要缺点为该药毒性大，尤其对肾脏毒性大，不良反应多。该药组织穿透力弱，不易通过血脑屏障。目前推荐其适应证为对两性霉素B常规制剂无效或不能耐受、或伴肾功能减退者。3.2 类抗真菌药 有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等。3.2.1 氟康唑 对白色念珠菌和新生隐球菌敏感。由于毒性低、白色念珠菌感染在真菌感染中较为常见，氟康唑被临床广泛应用。氟康唑半衰期较长(30h)，每日仅需用药一次。该药组织穿透力强，在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近，可穿透血脑屏障，在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中浓度可达到同时间血浆浓度的80％。应用期间需监测肝功能，口服吸收良好。3.2.2 伊曲康唑 对曲霉菌、新生隐球菌、组织胞浆菌、白色念珠菌等有效，对其它念珠菌属如热带、*滑和葡萄牙念珠菌也敏感，但对克柔念珠菌和光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感。其代谢产物羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性。过去应用的口服胶囊吸收差，目前已有静脉制剂和口服液。血浆半衰期为20～30h，在肺脏、肝脏、肾脏等组织中的浓度较血浆浓度高2～3倍，不易穿透血脑屏障。使用静脉制剂时，输注时间不应少于1h，不得与其他药物采用同一通道。3.2.3 伏立康唑 属第二代类抗真菌药，2001年被美国FDA批准上市。对念珠菌属(包括氟康唑和伊曲康唑耐药株)、新生隐球菌、曲霉属、组织胞浆菌及镰刀菌属有良好抗菌活性，其作用优于氟康唑，但较多烯类缓慢。伏立康唑口服后吸收迅速，生物利用度高，体内分布广，在组织中浓度大于血浓度。有报道[5]伏立康唑在肺泡上皮衬液中浓度不仅与血浆浓度密切相关，而且高于血浆。该药在脑组织中也可达有效浓度。不良反应主要为视觉异常和肝功能异常，肾功能减退者不宜用注射剂，可使用口服液。3.3 棘白菌素类抗真菌药 包括卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净等，为新型抗真菌药，通过作用真菌细胞壁的B(1-3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁的合成。由于哺乳类动物细胞无B(1-3)-D-葡聚糖，故该类药物对人体的毒性较低。适应证为侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉病。该药口服不吸收，不透过血脑屏障。输注时间不应少于1h，静脉滴注半衰期9～10h，适于每日1次。3.4 嘧啶类抗真菌药 以氟胞嘧啶为代表，其抗真菌谱窄，仅对隐球菌属和念珠菌属具有抗菌活性。可透过血脑脊液屏障进入脑脊液，炎症时脑脊液浓度可达同期血浓度的50%～90%，可与两性霉素B联合治疗隐球菌性脑膜炎。4 肺部真菌感染的治疗

除及时应用抗真菌药外，需注意积极治疗基础病、祛除诱因、加强支持疗法。以下主要介绍针对念珠菌、曲霉菌和隐球菌的药物治疗。4.1 念珠菌感染 肺念珠菌感染主要由内源性病原体引起，常为念珠菌血症或播散性念珠菌病的一部分。由于临床确诊肺念珠菌感染较为困难，尚缺乏公认的标准治疗方案，对其治疗可参照念珠菌血症。两性霉素B是首选药物，对于既往没有接受类药物预防治疗，可使用氟康唑或伊曲康唑治疗，伏立康唑适用于耐氟康唑的念珠菌感

染。卡泊芬净也可用于耐氟康唑或对两性霉素B无效或无法耐受的患者。临床上有的将新抗真菌药作为念珠菌感染的初始治疗，取得较好的疗效。4.2 曲霉菌感染 侵袭性曲霉菌感染(IA)的病死率居高不下，机体免疫功能受抑制的程度是影响曲霉病进展和播散的主要因素。肺脏是IA最常见部位、其次为鼻窦、气管一支气管和中枢神经系统。过去30年两性霉素B一直是治疗侵袭性肺曲霉菌感染(IPA)的一线药物，剂量为0.5 ～1.0 mg.kg-1.d-1，不能耐受者可选用两性霉素B脂制剂。一般认为，两性霉素B相关的毒副作用是影响其疗效的重要因素，故除两性霉素B脂制剂外，目前关注新抗真菌药对IPA的有效性和安全性。肺曲霉球不属于IPA，抗真菌治疗效果差，若患者能耐受，应选择手术切除。4.3 肺隐球菌病[6,7] 肺隐球菌病对抗真菌治疗的反应和预后均好于隐球菌性脑膜炎。美国感染病学会建议对免疫功能正常的肺隐球菌病患者：①无症状，但肺组织隐球菌培养阳性，可不用药，密切观察；或氟康唑200～400mg.kg-1.d-1，3～6个月；② 症状轻至中度，培养阳性，氟康唑200～400mg.d-1 ，6～12个月；或伊曲康唑200～400 mg·d～ ，6～12个月。若不能口服，可给予两性霉素B 0.5～1.0 mg.kg-1.d-1 ，总剂量1～2g。③ 对重症肺隐球菌病宜采用治疗隐球菌性脑膜炎的方法：两性霉素B 0.7～1.0 mg.kg-1.d-1，合用5-FC 100 mg.kg-1.d-1，2周，然后再用氟康唑400mg.d-1，至少10周。初始联合疗法后使用氟康唑进行维持治疗的方法较单一药物治疗具有明显优势。病灶局限的肺隐球菌病(如孤立性肺结节)，与肺部肿瘤难以鉴别的，可考虑手术切除，术后应抗真菌治疗。难治性肺隐球菌病可选用伏立康唑治疗。4.4 联合用药 随着抗真菌药物的增多，联合用药受到重视[8]。两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用治疗隐球菌性脑膜炎较早出现，联合用药的原理是基于两者对真菌的不同作用机制。类抗真菌药物与两性霉素B使用是否会产生协同作用或者可降低两性霉素B的使用剂量尚不清楚，有人认为从作用机制上讲类药物与多烯类药物合用治疗真菌感染存在抵抗作用。但临床研究表明[9]，两性霉素B联合氟康唑治疗念珠菌血症有效率为68％ ，明显高于氟康唑单药组(56%)。Lewis等[10]发现 ，预先给IPA小鼠口服伊曲康唑后，再使用两性毒素B，结果小鼠肺内烟曲霉菌落计数和死亡率显著高于单纯接受两性毒素B治疗的小鼠。该研究提示：针对曲霉菌，类与多烯类联合用药产生抵抗作用。但临床报道与之相反[11]，6例肝移植并发烟曲霉病(5例为肺曲霉病)患者均接受两性毒素B含脂复合体和伊曲康唑的序贯治疗和外科手术，除1例因颅内出血死亡外，其余均治疗成功，主要副作用是肾功能损害。一项回顾性研究报道[12]，30例肺曲霉病和其他侵袭性真菌感染经两性霉素B治疗无效者，接受卡泊芬净和两性霉素B联合治疗，结果18例(60％)病情好转。但晚近体外研究发现卡泊芬净和两性霉素B联合治疗并无协同作用[13]。上述报道多数为动物实验或临床小样本研究，而且体内研究与体外实验尚存在矛盾现象，抗真菌药联合应用的确切效果尚需多中心随机对照临床研究明确。5 注意事项

多数抗真菌药对真菌仅有抑菌作用，治疗侵袭性肺部真菌感染的疗程较长，通常需数周至数月；由于真菌与人体同为真核细胞，故需要特别注意抗真菌药的副作用。此外，类抗真菌药通过细胞色素P450同工酶代谢，常与多种经肝酶代谢的药物发生相互作用，尤其应注意阅读药物说明书，防止或减少药物相互作用所产生的副作用。有人将[14]IA治疗失败患者组织中分离的曲霉菌进行体外药敏实验，结果发现曲霉菌对所用的抗真菌药均敏感，作者分析IA治疗失败可

能与机体免疫功能低下或药物难以穿透至感染的组织发挥抗真菌效果有关。因此，应注意不同的治疗策略如白细胞减少者需要同时使用粒细胞刺激因子，而深部组织的侵袭性真菌感染可能需要与外科手术治疗相结合。参考文献[1] Pappas PG,Rex JH,Sobel JD,et a1.. Clin Infect Dis. 2004,38:161-.[2] 单笑梅, 刘德梦..中国抗感染化疗杂志. 2004,4(5):317-320.[3] 王锐, 李伟.中国临床医学影像杂志. 2002,13(4):249-252[4] Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med.2005,11:242-246.[5] Capitano B, Potoski BA, Husain S, et a1. Antimicrob Agents Chemother. 2006,50(5):1878-80.[6]曹彬, 朱元珏, 许文兵, 等.中华结核和呼吸杂志,2002,25(10):610-2.[7]Saag MS, Graybi11 RJ, LaFsen RA, et a1. Clin Infect Dis. 2000,30:710-8.[8]曹丽芝，曾东向，伍奕，等.肿瘤药学,2011,1(2):153-156[9]Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, et a1. Clin Infect Dis. 2003,36:1221-8.[10]Lewis RE,Prince RA, Chi J, et a1. Antimicrob Agents Chemother. 2002, 46(10):3208-3214.[11]Duchini A, Redfidld DC, Mchutchison JG, et a1. South Med J. 2002,95(8):7-9.[12]Alif TB, Maslak PG, Jurcic JG, et a1. Cancer.2003,15;97(4):1025-1032.[13]Van Vianen W, de Marie S, ten Kate MT, et a1. J Antimicrob Chemother. 2006,57(4):732-40.[14]Paterson PJ, Seaton S, Prentice HG, et a1. J Antimicrob Chemother. 2003,52(5):873-6.作者简介：董彩梅，女，（1966.1-），主任护师，研究方向：护理管理王月华，女，（1974.8-），主管护师，研究方向:临床护理与教学该研究获湖南省卫生厅2006年科研课题计划项目，课题编号为B2006-131