ALAT+特发性肺间质纤维化指南解读

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///2015ATSERSJRSALAT特发性

肺间质纤维化指南解读

(河北医科大学第二医院呼吸内科,河北石家庄050000)

·指南与共识·

宋 宁,段 林

推出了最新的特发性肺间质纤维化(治疗指南,是对2011年指南的更新,即ALAT)idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)

综合分析2011年以来关于IPF治疗的一些新的证据,对既往的治疗建议进行了重新评估,并增加了关于新的治疗方法的推荐意见。

关键词:特发性肺纤维化;指南

doi:10.3969/issn.1004-583X.2015.09.033j.

中图分类号:R563 文献标识码:A 文章编号:1004-583X(2015)09-1073-08

/欧洲呼吸学会(美国胸科学会( 摘 要:近期,AmericanThoracicSociety,ATS)EuropeanRespiratorySociety,

/日本呼吸学会(/拉丁美洲胸科协会(ERS)JapaneseRespiratorySociety,JRS)LatinAmericanThoracicAssociation,

特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonary

是一种特殊类型原因不明的、发生于成fibrosis,IPF)人的、慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎。影像学和(或)组织学类型符合寻常型间质性肺炎(usual

和推荐强度分级的共识(采用了“有条件”GRADE)替代了“弱”这个名词。影响推荐强度的因素包括证据的强度、研究结果对患者的重要性、治疗的有效性和不良反应、治疗成本、治疗对健康公平的影响、治疗的可行性、重要利益相关者对治疗的可接受性、治疗的监护和实施等问题。

的研究证据进行了荟萃和分析,由指南委员会对12见。

2015版指南对2011版指南颁布以来关于IPF

。2000年颁布了第一个interstitialpneumonia,UIP)(/欧洲呼吸学会AmericanThoracicSociety,ATS)(/日本呼吸学EuropeanRespiratorySociety,ERS)/拉丁美洲胸会(JapaneseRespiratorySociety,JRS)IPF治疗专家共识。2011年美国胸科学会

联合颁布了IPF治疗指南,是重要的IPF诊ALAT)

治的里程碑式文件。其回顾了所有可获得的关于明确了IPF的定义,制定了IPF诊治的研究证据,

描述了IPF的自然病程,并给出了IPF的诊断标准,

基于证据的IPF治疗推荐意见。自2011年以来,关

科协会(LatinAmericanThoracicAssociation,

个IPF治疗临床实践中的常见问题提出了推荐意1 问题1:IPF患者是否应该接受抗凝药物治疗?表面受体介导的信号通路促进纤维化,血栓栓塞与肺纤维化之间可能具有某种联系。尚不清楚系统性抗凝治疗是否能阻止促凝状态对肺纤维化的促进作用从而治疗IPF。

1.2 证据归总 2011版指南包括1项开放随机试1.1 背景 已有研究提示促凝状态可能通过细胞

///ATSERSJRSALAT联合颁布了2015版IPF治疗指南,是对2011版指南的更新,对原有治疗措施进行了再评估,并增加了新药治疗的推荐意见。

于IPF治疗的新药及新的研究证据不断涌现,近期,

验,该试验对比了口服华法林联合泼尼松与单独应用泼尼松治疗56例IPF患者的疗效,华法林能够降低因IPF急性加重相关的病死率。由于这项试验存在方法学问题,被认为有很高的偏倚风险,因此未纳入分析。

(纳入了145例randomizedcontrolledtrials,RCT)口服华法林治疗,治疗目标为将国际标准IPF患者,

并与安慰剂对照。平均随访28周后华法2.0~3.0,林组疗效不明显,并具有潜在的不良反应,因此停止化比值(控制在internationalnormalizedratio,INR)

2011版指南颁布后,一项随机对照试验

中⊕⊕⊕、低⊕⊕、非常低⊕4个级别。推荐意见仍分为4级,分别为强推荐、有条件推荐(相当于2011、南中的弱不推荐)强不推荐。

、版指南的弱推荐)有条件不推荐(相当于2011版指

,弱推荐”为了表述2011版指南曾经用到名词“

2015版指南的证据质量等级分为高⊕⊕⊕⊕、

更为清晰,更便于将指南翻译成其他语言,证据质量

通信作者:宋宁,Email:songning1972@qq.com

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《临床荟萃》 2015年9月5日第30卷第9期 ClinicalFocus,September5,2015,Vol30,No.9

(relativerisk,RR)4.73;95%可信区间(95%CI)无明显关联。两组之间用力肺活量(变化值或FVC),病死率增加与华法林的出血并发症1.42~15.77]

试验。华法林显著增加IPF病死率[相对危险度

。不推荐,中等质量证据)

2.4 合理性和实施方面的考虑 伊马替尼价格较为昂贵,目前未观察到其可减缓IPF病情的进展或事件发生率和医疗成本。

3 问题3:IPF患者是否应该接受泼尼松(乙酰半+硫唑嘌呤(azathioprine)+N-prednisone)

胱氨酸(联合治疗?N-acetylcysteine)免疫抑制是IPF治疗的重要3.1 背景 既往认为,降低病死率。强不推荐主要是考虑到其较高的不良

FVC下降超过10%所占患者的比例无明显差异。华法林还有增加严重不良事件的趋势(RR1.77;否则不1.3 推荐意见 除非患者有其他疾病需要,。95%CI0.94~3.33)

推荐使用华法林进行抗凝治疗(强不推荐,低质量证据)

。1.4 合理性和实施方面的考虑要考虑到华法林增加 这一推荐意见主

得IPF患者的治疗风险,如可能增加其死亡风险。值注意的是,推荐意见仅适用于口服华法林,治疗目标为,而不包括应用其他抗INR维持在凝治疗。如2果~3之间的方案患者具有其他和(或)已知抗凝治疗适应证时,例如具有静脉血栓栓塞性疾病或心房颤动,应该遵循相关疾病的治疗指南进行抗凝而不仅仅考虑到1.5 未来的研究机会为新的关于口服华法林在 制定指南的IPF委。

员会成员认,很难有发展前景,也很难获得基金资助IPF患者的试验可能是无用的。2 问题2:IPF患者是否应该接受酪氨酸激酶抑制

剂伊马替尼(Imatinib)

治疗?2.1 背景 伊马替尼可通过抑制血小板衍生生长因子(生长因子plateletβ(transformin-derivedggrowthgrowthfactorfactor,PDGFbeta)、转化化与增殖)信号而有效地抑制肺成纤维细胞,TGF-,并抑制细胞外基质产生。肌成纤维细胞分另一个酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布将在问题药物的推荐意见均未在5讨论。关于这两个2.2 证据归总例患者,中位随 一项安慰剂对照2011版指南中提出。

访时间为96周,评RCT入组了价了伊马替尼11对

9IPF的治疗作用。干预组与对照组之间病死率差异无统计学意义(RR0.81究的主要结果为疾病进展;,9以5%FVCCI0.下降超过35~1.921)0%。研患者所占比率或的进展[风险比96周死亡表示,伊马替尼不改善疾病(0.hazardratio,HR)1.05;95%CI高于对56~1.照9组6](。RR伊马1.替尼组出现不良事件的发生率数不良事件无需停药。;严重不良事件的发生率在两95%CI1.25~1.90),大多组之间差异无统计学意义。

2.3 推荐意见 不推荐应用伊马替尼治疗IPF(强组成部分。两药联合的组合配方包括糖皮质激素和硫唑嘌呤或环磷酰胺可能优于糖皮质激素单药治疗。早期的一些研究提示可能有效,临床医师和研究N-乙酰半胱氨酸治疗者探索了泼尼松IPF嘌呤+硫唑和安全性+N-乙酰半胱氨酸三药联合治疗。

IPF的有效性3.2 证据归总 2011版指南包括一项了N乙酰半胱氨酸或安慰剂对照RCT,观察。随访(vitalcapactity,VC12个月,)和一氧化碳弥散量N-乙酰半胱氨酸组肺活量+泼尼松+硫唑嘌呤的疗效-值低于对照组,而病死率、呼吸困难评分(DLco、生活)

质下降量两组比较差异无统计学意义。但这项研究存在方法学缺陷,特别是缺乏真正的安慰剂组。最近的一项RCT探讨了三药联合治疗和安慰剂对照的疗效。由于联合药物治疗组较安慰剂组病死率增加(9.0.26;95值00、1),%这项多CI1.中1心6~研究74.在1早),期住即院停率止增。FVC加(HRP<变化差异无统计学意义DLco变化值以及生活质量指数在两组之间比较

。

3.3 推荐意见乙酰半胱氨酸联合治疗 不推荐泼尼松(强不推荐,+硫唑嘌呤低质量证据)+。N-3.4 合理性和实施方面的考虑主要依据仅仅为一项因为有害而 这个推荐意见的终止的试验研究。

推荐意见着重关注了这一治疗措施的不良反应。指南委员会认为,本建议仅针对该研究中所采用的剂量及针对IPF这一疾病,对其他的间质性肺疾病和其他的剂量不普适应用。对于如何处理长期应用联合治疗有良好的耐受性的持可以停止治疗IPF患者尚未达成共识,没有研究支。在这种情况下,指南委员会建议患者和医生应该讨论联合治疗潜在的危害以及患者的受益和选择。尽管对患者来说,这种选择是一种挑战,对联合治疗有效的患者,也应该谨慎地重新仔细评估IPF的诊断过程,并考虑是否存

β

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在其他对联合治疗反应好的疾病。

4 问题4:IPF患者是否应该接受选择性内皮素受体拮抗剂(安endothelinreceptorantagonists,ERAs)贝生坦(治疗?ambrisentan)

4.1 背景 内皮素受体包括内皮素受体A(,通常存在于血endothelintypereceptorA,ET-A)(,位于血管内皮细胞表面,可刺激一氧化氮ET-B1)管平滑肌细胞表面,可诱导血管收缩内皮素受体B1

是一种细胞内多5.1 背景 尼达尼布(BIBF1120)

剂尼达尼布(治疗?nintedanib)

种酪氨酸激酶的抑制剂,靶点为多种生长因子受体,包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth

、成纤维细胞生长因子(factor,VEGF)fibroblast5.2 证据归总 3项RCTs评估了尼达尼布治疗IPF的疗效。一项为2期安全性有效性试验研究,4个不同剂量尼达尼布(每日1次;每50mg,100mg,和PDGF。FGF)growthfactor,

(释放,并产生前列环素引起血管舒nitricoxide,NO)张。ET-A受体还可通过中介细胞因子促使上皮间充质转变,导致促纤维化状态,内皮素受体B2)对ET-B1具有拮抗作用,

通过未知的机B2制(-促ET进-血管收缩。临床可获得的拮抗剂,如安贝生坦和同时ERAs包括选择性影响ET-A体拮抗剂,如波生坦ET-和A和马西ET-替B的双重受坦(和macitentanERAsET-对B水平增加)。已发现,因此研究者研究了选择性和双重IPF患者肺纤维化组织ET-A本指南对两种拮抗剂的研究分别进行了讨论IPF潜在的治疗作用。由于作用机制不同,

。版指南对选择性4.2 证据归总 ERAs治疗2011安贝生坦是唯一进行了IPF未提出推荐意见。

RCT研究的选择性,按照2∶ERA1的。比一例项给研予究治随疗机药入物组或49安2例慰剂IPF患者,这项研究也对是否在基线状态存在肺动脉高压(过右心导管测定确诊的)进行了随机分层。PH这项,通研究由于治疗药物疗效不佳并存在较高的有害风险早期即停止。

中位随访(95%CI0.75~5.52周,安贝生坦组病死率使76)

。无论是否伴PHHR为,安贝生2.坦08

均促进疾病进展,9DLco5%CI、6分钟步行距离或生活质量指数1.14~2.66DLco或)

访FVC恶化(。随HR1.7448周时两组,以及不良事FVC;、件或严重不良事件差异均无统计学意义。

4.3 推荐意见推荐使用安贝生坦治疗 无论IPF患者是否合并(强不推荐,低质量证据PH,)均不。4.4 合理性和实施方面的考虑使用指征为治疗 由于安贝生坦的应用于的险,IPF停止其,IPF合并PH而不是由于治试疗验PH者。对正在应用安贝生坦治疗IPF,指南委员会建议不是证合实理其的治。疗指无南效委且员存会在不潜建在议的未风来继续对安贝生坦治疗5 问题5:IPF患者是IPF进行研究。

否应该接受酪氨酸激酶抑制日慰剂对照研究1次;150m,g各组病死率之间差异无统计学意义,每日1次和150mg,每日2次)与安。

高剂量尼达尼布组随访10%的患者比率低于安慰剂组12个月的(P=0.FVC下降值超过004量组与安慰剂组之间差异无统计学意义。尼达尼布),其他剂各剂量组(HR0.16IPF急性加重的次数较安慰剂组减少良事件和严重;95%不良CI事0.件04~0.更多,70但)差。异尼达尼布组的不没有统计学意义。

全性和疗INPULSIS效治疗IPF的安全性和疗效-1)-和1(INPULSIS高剂量BIBF-2)

-两项研究是2(

1高120治疗剂量3BIBFIPF的安期重复性1120RCTs研究,

入组受11066例患者,按照3∶2的比例接两项研究的随访时间为50mg尼达尼布,每日较,2次治疗并与安慰剂组比能够降低病死率(RR0.70;592周。未发现尼达尼布IPF急性加重(HR0.5%CI0.44~1.11)

或而尼达尼布组;。然(RR1.16FVC绝对下95降%值CI超0.过3910%~1.的05患)者更少正的年-2FVC;9变5%化CI值1.为0-16~11.4.27)。尼达尼布组矫而尼达尼布组不良事件更多39.9ml(差异125.2ml(;95%7CIml7,7.7~对照组为。1.11),而严重不良事件无明显增多RR1.07;。95%尼达尼布组腹CI172.1.038)~泻和恶心的发生率较对照组多。析表明病死率RR为0.70(95%3项研究的汇总分IPF急性加重HR为CI0.47~1.03)

,尼达尼布组1.15;95%CIFVC下降值超过0.47(951.06~1.25)

。尼1%0%CI的患者更少0.17~1.(29)。达尼布组不良事RR更多,而严重不良事件并未增多。件(5.3 推荐意见有条件推荐,中等质量证据 建议可以使用尼达尼布治疗)

。IPF5.4 合理性和实施方面的考虑达尼布对IPF重要 该建议的提出主

要是考虑到尼结局的潜在益处,

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如延缓疾病进程,降低病死率,较低的严重不良反应和医疗成本。尼达尼布不良反应较为常见,尤其是腹泻,用药时需告知患者。尼达尼布主要用于轻中度肺功能(受损的IPF患者,其对严重PFTsPFTs)受损的患者治疗是否有效尚不明确。入组的患者中有些高分辨率CT(表现为可能的UIP,而不HRCT)是明确的UIP,即HRCT表现不符合明确的UIP表现,也未经外科手术活检证实。迄今,尚无证据支持提出尼达尼布治疗的最优疗程。

5.5 未来的研究机会 未来关于尼达尼布治疗IPF/d)随机进入高剂量吡非尼酮(或IPF患者,2403mg

安慰剂组。与CAPACITY试验相比,ASCEND的FVC比值低于0.8,1562例筛选患者中,1007例被排除。随访52周时吡非尼酮明显降低FVC下降值超过10%的患者所占比率。吡非尼酮组6分钟步行距离和无进展生存较对照组增加,而病死率或呼吸困难指数两组之间差异无统计学意义。与既往的研究一致,吡非尼酮组的治疗相关性不良反应发生率较高。

/入组条件更为严格,如第一秒用力呼气量(FEV1)

的临床研究应该聚焦于,并着重于观察治疗的最优疗程PFTs减损更为严重的患者。IPF6 问题6:IPF患者是否应该接受吡非尼酮

(pirfenidone)

治疗?6.1 背景 吡非尼酮是一种口服具有多效性的抗纤维化药物。体外实验表明其可调节多种重要的促纤维化和促炎细胞因子级联,动物实验表明其可减少成纤维细胞增殖和胶原合成。

6.2 证据归总RCTs,

对比了吡非尼酮和安慰剂在日本治疗轻中度 2011版指南包括2项小规模的PFTs损伤的IPF患者的安全性和有效性。其中一项研究因观察到治疗有效早期停止,急性加重在安慰剂组更为常见。与此相似,吡非尼酮还改善钟步行实验的血氧饱和度和6分2项研究也证实了吡非尼酮改VC随时间的减损。第善-160ml;P=0.04)VC下降值(mlvs并促进无进展生存(-90P=(0.吡非尼酮治疗03)。CAPACITY试验,IPF患者的安全性和有效性试验2项大规模的RCTs研究,吡非尼酮治疗已发表。

IPF患者安全性和有效性的三臂试验)

CAPACITY试验报道了研究004包括个,高剂量吡非尼酮组435例患者,

2个的研究:

随机分配于(酮组(/3个治疗组中的d)、低剂量吡非尼1例患者1,1随97机m进g/入d)和安慰剂组2403m。g研究006纳入344(2403mg

/d)和安慰剂组2个治疗组,高剂量吡非尼酮组组与安慰剂组之间的差异。。在研究委员会仅分析了高剂量72周治疗后FVC下降值减少,

而研究00400,吡非尼酮组疗未发现同样的结果。重要的是,6同样的治吡非尼酮组恶心、消化不良、呕吐、2项研究中高剂量厌食、光敏性和皮疹较安慰剂组增多。ASCEND试验(吡非尼酮治疗IPF,

一项随机、双盲、安慰剂对照研究)入组555例汇总这些研究的结果表明,吡非尼酮降低病死率(RR0.70损率(标准平均差异;95%CI于研究的异质性,汇0.0.47~1.02),降低FVC的减总2分3;析95未%能CI包0.括0一6~0.些阳41性)。的由结果。汇总分析表明吡非尼酮增加光敏感、疲劳感、胃部不适和厌食症的发生率。

6.(3 推荐意见有条件推荐,中等质量证据 建议可以使用吡非尼酮治疗)

。IPF6.4 合理性和实施方面的考虑员会 自上一版指南发布后新的证据不断涌现,委能够提出有条件推荐的治疗建议,这一建议是在综合考虑吡非尼酮能够改善疾病的进展如降低不良反应,医疗花费而提出PFTs减损和病死率,以及的。吡非尼酮对者生活质量的影响仅有零星的报道。

IPF患由于吡非尼酮具有一定的不良反应,即使其存在一些治疗受益,有些患者也不愿耐受,因此在应用吡非尼酮治疗前应与患者说明所有吡非尼酮的不良反应,共同决策是否应用这种药物。此外,吡非尼酮迄今为止也是一种较为昂贵的治疗手段,在决定是否用药时还应该考虑到这一点。由于纳入标准不同,这一建议还不适用于及患者伴有其他合并症时PFTs为重度的。推荐意见还未提出用药IPF患者以的最佳疗程。

6.5 未来的研究机会减损更为严重的 未来的研究应聚焦于治疗的最佳疗程和气流阻塞FEVPFTs0.8或伴有肺气肿的IPF以及伴有1的研究。

/FVC小于IPF7 问题7:IPF患者是否应该接受抑酸药物治疗?7.1 背景流(反酸gastroeso 最高达。phag90%的GERIPF患者伴有胃食管反),包括无临床症状推测是导致或使GER是吸入或微吸入的高危因素ealreflux,,继而引发肺炎,IPF恶化的机制之一。抗酸治《临床荟萃》 2015年9月5日第30卷第9期 ClinicalFocus,September5,2015,Vol30,No.9

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,可能降低微吸入相关肺损伤antagonists,H2RAs)的风险。

疗,如质子泵抑制剂(PPIs)protonpumpinhibitors,或组胺2受体阻滞剂(histamine2blockerreceptor-

病进展和(或)IPF急性加重中的作用。进一步的研IPF的安全性和有效性。

究还应阐明通过外科手术降低GER和微吸入治疗

8 问题8:IPF患者是否应该接受磷酸二酯酶5抑制剂西地那非(治疗?sildenafil)

8.1 背景 西地那非是一种口服磷酸二酯酶5抑制剂,已有2项RCTs研究了西地那非治疗IPF患者的有效性和安全性,这些证据已包括在2011版指南中,由于其中的一项研究仅在委员会会议结束时才得到,因此在2011版指南中未对西地那非治疗

7.2 证据归总 有观察性研究探讨了规律的PPI或H2RAs治疗是否可降低IPF疾病的进展。一项结果显示接受抗酸治疗的12例接受H2RAs治疗,

回顾性纵向队列研究中,86例患者接受PPIs治疗,IPF患者生存受益(HR0.47;95%CI0.24~。另一项聚合分析汇总了3项RCTs,0.93)124例患

者接受H2RAs)

,PPIs或与118例未接受抗酸治疗或未接受其他研H2RAs治疗(91%PPIs,9%究药物治疗的安慰剂组比较,结果表明,接受抗酸治疗的95%CIIPF患者0~0.1FVC下降值更低(平均差异4;P=0.05),与对照组相比0.抗07酸L治;疗组没有发生IPF急性加重,两组全因病死率或全因住院率差异无统计学意义。

7.3 推荐意见IPF(

有条件推荐 建议可以使用常规抑酸药物治疗7.4 合理性和实,非常低质量证据施方面的考虑 )这。一推荐主要是考虑到抗酸治疗能够改善PFTs和提高生存率,同时考虑到较低的治疗成本和较低的潜在发生肺炎的风险。观察性研究可能存在偏倚,此外研究者对干预措施的控制如何也不清楚,对治疗的影响如何也不清楚。这些证据主要聚焦于用了PPIs,仅虑。重要的是H2RAs,,其应他该抗注酸意治到疗指效南果的如推何小荐还部意需分见另患者是加应针考对所有患者。IPF患者的,而不是仅针对于伴有尚不清楚抗酸治疗对有症状或无症状GER异常的疗效有何差异。根据GER病(GERD)指南IPF的GERD应该接受最好的可获得的治疗。本指南也考GER/虑到PPIs治疗的安全性,有些研究表明PPIs治疗与社区获得性肺炎有一定关联,最近一项观察性研究的性肺炎的住院风险meta分析表明。PPIs不增加普通人群社区获得PPIs与其他IPF治疗药物之间的相互作用和长期有效性尚不清楚。

7.5 未来的研究机会 未来应设计RCTs对比抗酸药物与安慰剂治疗一步研究用,以及PPIsPPIs与其他IPF的有效性和安全性。应进治疗IPFIPF治疗药物之间的相互作伴有症状或无症状GERD的长期安全性,GER/作用,以及异常GER和PPIs在治疗非酸性反流中的微吸入在IPF发病机制、疾IPF提出正式的推荐意见。

8.2 证据归总 STEP-IPF研究(西地那非对患者运动能力影响的试验)是一项IPF那非组IPF患者((20mg,

DLco<3每日3次5)%预计值)3期临床试验,进展期或安慰剂组共治疗180例进入西地继之为12周开放标签阶段,在这个阶段所有患者均12周,接受活性药物治疗。西地那非组最初较差异无统计学意义20%所占患者的比例与对照组比12周治疗后分钟步行距离改善6(西地那非可改善气短症10.状1、%生vs活质6.量6%、;P=0.39DLco和动脉)

。血氧饱和度,两组严重不良事件比较差异无统计学意义。119例可获得超声心动图数据的患者进行了亚组分析,西地那非可改善伴有右心室收缩功能障碍(95%RVSDCI22.)者的3~16分钟步行距离(平均距离76.2m)

,在无RVSD者也可观察到99.3m;相似的结果。

第IPF2项研究样本量较小,随机入组29例轻中度

mg,

(每日平均3DLco次)或,42安%预计值),给予西地那非(慰剂共治疗6个月,排除已20

知PH或RVSD者。结果显示,

西地那非对距离、Borg呼吸困难评分、6分钟步行显改善。西地那FVC非组、不DLco和动脉血氧饱和度无明良事件较多,但无严重不良事件。

汇总分析这两项研究结果显示西地那非不降低病死率(RR0.51次数(RR0.34有所改善,对;9;59%5%CI0.1~2.72),或对急生性活加质重量血氧饱和度或FVC6分钟步行距离均无显著改善、DLcoCI、0.Bor04g~呼3.吸22困)难评分、动脉。

8.3 推荐意见 不推荐应用西地那非治疗条件不推荐,中等质量证据)

。IPF(有8.4 合理性和实施方面的考虑那非对生活 推荐意见的制定主要考虑到虽然西地质量有所改善,但·1078·

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对其他指标包括病死率、急性加重次数、呼吸困难评分等均无明显改善,且存在一定的药物相关不良反应,医疗花费高也是应用西地那非应该考虑的问题。或RVSD而应用磷酸二酯酶抑制剂者。由于超声心动图不是诊断RVSD或PH的金指标,而且也仅仅合并PH提出专门的推荐意见。

有亚组证据可以获得,指南未对西地那非治疗IPF8.5 未来的研究机会 未来需要西地那非治疗IPF合并通过右心导管测定确诊的PH的RCT研究,此该推荐意见不适用于因其他指征包括存在PH

析。结果表明,应用双重ERAs治疗IPF对病死率。死亡无显著降低(RR1.13;95%CI0.57~2.27)。FVC变化值、不良事件或严95%CI0.71~1.00)和疾病进展的综合数据似乎有所改善(RR0.85;重不良事件的发生率两组差异无统计学意义。。疗IPF(有条件不推荐,低质量证据)

9.3 推荐意见 不推荐应用波生坦或马西替坦治9.4 合理性和实施的考虑 本推荐意见主要考虑到药物对患者重要的转归,死亡或疾病进展改善效果不显著,且医疗成本较高。值得注意的是,迄今,外,需要西地那非对 问题9:IPF患者是否应IPF生活质量影响的专门研究。

9该接受内皮素受体A和B双重拮抗剂波生坦(bosentan)或马西替坦(macitentan)

治疗?9.1 背景 在制定20有一项小样本疗1IPF1版指南时,研究观察了波生坦治的有效性和安全性,因

为未观察到治疗有效,当时的推荐意见是强不推荐。9.2 证据归总了波生坦和马西 2项替坦治RCTs和疗IPF的1项有效RCT分别评价性和安全性。

BUILD波生坦在间质性肺疾病的应用)1-581研究(随机入组例IPF分别接受波生坦或安慰剂治疗,随访时间为12个月。在这项研究中未观察到波生坦可降低的病死率(RR1.145.),死亡IPF和疾病进展的综合数据;95%有所CI改善0.24(RR~0.件与安慰剂组比较差异无统计学意义62;95%CI0.37~1.05),不良事件或严重不。随后的研究良事患者BUILD。-波3,例病理学证实为生纳入坦不了降616低病死率(RR1.2UIP的5;95%IPF0.CI955%3~CI2.0.9761)~1.,也05不)改。善两组疾病FVC的、进健展康(相RR关的0.生86活;质量、呼吸困难评分、不良事件或严重不良事件差异无统计学意义。

马西替坦是一种新的双重期临床试验纳入了178例经组ERA抑制剂,一项织学证实的IPF患2者。与波生坦相似,马西替坦不降低(RR0.74IPF的病死率

病进展的;综95%合CI数据0.1(3RR~4.1.3302),1.66),不改善FVC变化值(平均;不差9异5改%善0.CI死00;0.亡95%6和3疾CI~-0.均无统计学意义16~0.16),不良事件或严重不良事件两组差异。

由于两种研究结果的同质ERAs抑制剂的作用机制相同,以及性,将上述3项研究进行了汇总分

仅对波生坦或马西替坦进行了研究,其他双重拮抗剂可能对的患者可能受益于双重IPF有效。委员会认为,ERA许进行亚组分析。最近ERAs的一项,但上述临床试验不允IPF合并PH研究(未被委员会纳入)表明波生坦对通过右心导管测定确诊的合并的IPF患者的肺部血流动力学无明显改善。

PH9.5 未来的研究机会IPF合并PH患者重 未来需要评估双重对要转归,包括病死率和ERAs生活质量的影响的研究。10 问题10:IPF患者是否应该接受N-乙酰半胱氨酸单药治疗?

10.1 背景例IPF患者接受雾化吸入 2011年唯一一项N-乙酰半胱氨酸或盐酸溴RCT,随机入组了30己新治疗璃样病变改善,

体内12个月,观察到肺部磨玻未发现生理学指标或步行距离有所改善KL-6(KrebsVondenLungen-6)水。

平下降,但10.2 证据归总胱氨酸单药治疗 本指南包含了2项新的N-乙酰半一项多中心前瞻性IPF的RCTRCTs研究。在日本进行的随机入组了3乙酰半胱氨酸,每日76例IPF,接受

剂治疗52.4m48g吸入周,主N-点2次,或安慰要研究终。另一项600mg口服N-

RCT入组了FVC变化值未见明显改善乙酰半胱氨酸2,例每日IPF3次,或随安机慰接剂受。该研究的最初目的是对比包括口服泼尼松呤+硫唑嘌性和有效性+N-乙酰半胱氨酸联合治疗的,由于中期分析发现安全性的问题3个干预组的安全,联合治疗组即脱落了,另外2个治疗组仅包括。这N乙酰半胱氨酸单药治疗组和安慰剂组-值、病死率和急性加重次数N-乙酰半胱氨酸单药治疗不改善2个治疗组的分析表明。

FVC变化对这氨酸单药治疗不降低3项RCTs的汇总分析表明,乙酰半胱IPF患者的病死率N(-

RR1.97;

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质量,乙2组不良事件发生率差异无统计学意义。N-酰半胱氨酸单药治疗显著改善6分钟步行距离(平。均差异44.33m;95%CI2.92~85.75)。治疗IPF(有条件不推荐,低质量证据)

乙酰半胱氨酸单药10.3 推荐意见 不建议应用N-10.4 合理性和实施的考虑 推荐意见的制定主要

,也不改善FVC变化值和生活95%CI0.50~7.71)

问题的回答应该有更多的证据支持。器官短缺是一个普遍的问题,决定给一位患者进行双侧肺移植,而不是将单肺移植给两名患者,对健康不平等的影响,必须全面考虑。

RCTs证据支持。未来指南委员会也应纳入肺移植方面的专家以便更好地讨论这个问题。是否应该治疗PH?12 问题12:IPF合并PH,需要更多的11.5 未来的研究机会 解决问题11,

考虑到乙酰半胱氨酸单药治疗潜在的风险、治疗的不便、治疗的花费和对改善患者转归的较低价值。且常常预后更12.1 背景 IPF患者常常合并PH,可获得的证据聚焦于轻中度IPF患者应谨慎应用推荐意见PFTs损伤的IPF患者,对PFTs损伤较重的。委员会未能对吸入或口服途径给予的区别提供证据,因此,推荐意见适用于N-乙酰半胱氨酸2种途径给药。由于未发现应用在明显的不良反应,因N-乙酰半胱氨酸治疗的患者存此对已经应用该药的患者是否应停药,指南未给出相关的推荐意见,有些患者开始该药治疗后可能没有明显的受益,在继续应用该药后也似乎不能获得更多的受益。

10.5 未来的研究机会激状态的 尚不清楚存在较高氧化应

受益,未来的研究应阐明这个问题IPF患者是否能从N-乙酰半胱氨酸治疗中。此外,不同的给药途径的疗效可能存在差异,应该设计研究评价不同给药途径对11 问题11:IPFIPF患者治疗的有效性。患者应该接受双侧肺移植还是单侧肺移植?

11.1 背景患者常考虑肺移植 由于。IPF不断进展且难治,中重度尚不清楚双侧肺移植治疗IPF效果是否优于单侧肺移植,尚缺乏IPF南的制定。委员会纳入了对比双侧肺移植和单侧肺RCT证据指导指移植IPF患者生存率的观察性研究。

11.2 证据归总表明,接受单侧肺 3项观察性研究的汇总生存分析移植和双侧肺移植的无统计学意义(HR0.471.17)

。另外4项研究由于未报道;95%IPF患者生存率差异CI0.19~总分析,其结果亦表明接受双侧肺移HR植,与未接被受纳单入侧汇肺移植的一项入指南研究metaIPF患者的生存期差异无统计学意义。另分析发表在指南委员会召开之后,未被纳,该项荟萃分析的结果与之前的研究相似,不会改变整体的结论。11.3 推荐意见双侧肺移植治疗 委员会未对选择单侧肺移植还是11.4 合理性和实施的考虑IPF做出推荐。

委员会认识到对这个差。

12.2 证据归总PH治疗的证据非 20常有11版指南制定时关于限。研究的主要观察IPF合并

点多为短期血流动力学变化,而不是患者长期重要的临床转归,研究多不是分析数据或存在多种方法学问题RCTs,缺乏安。

慰剂对照或回顾性在上文所述评价安贝生坦或西地那非治疗的RCTs研究中包括关于IPF合并PH的亚组IPF

分析。压,结果未显示平均肺动脉压高于ARTEMIS-IPF研究中,以右心导管测定肺动脉治疗有效。疾病进展、呼吸科住院2次5数mmH在安g的贝生IPF

坦治疗组更高,因此强不推荐安贝生坦用于PH者。

IPF合并

STEP-IPF研究中亚组分析了西地那非治疗

IPF合并以超声心动图证实的右心室肥厚或西地那非可显著改善伴有RVSD者,而不是右心室RVSD。肥厚者的指标6分钟步行距离。由于西地那非对其他临床转归改善不明显,且该研究缺乏诊断金标准,以及分析的探索性,对磷酸二酯酶合并PH的有效性和安全性尚未5抑制剂PH的治疗IPF形成定论。

最后,一项小规模开放性标签、非对照、肺动脉血流动力学研究已经证实可溶性鸟苷酸环化酶(发的间质性肺疾病合并sGC)激动剂利奥西呱(需要进一PHRioci的安全性guat)治疗多种原。在广泛应用因引这种药物之前,步的研究包括大规模12.3 推荐意见4期临床试验评价其治疗IPF的效果。3期临床和的治疗作出推荐。

委员会尚未对IPF合并PH12.4 合理性和实施的考虑步的证据帮助进行临床决策指南 委员会认为需要进一。

12.5 未来的研究机会越多地涌现,对其治疗 新的IPF合并PH治疗药物正越来

PH的效果应进一

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步评估。针对IPF合并PH的进一步的临床试验应考虑具有PH治疗指征的药物,特别是已经证实治疗IPF具有安全性的药物,例如双重ERAs,磷酸二酯酶5抑制剂,而不是对IPF患者有害的药物,如安贝生坦。临床试验应考虑到血管活性药物的分层或针对于已知PH的亚组分析。13 结论

2011年IPF指南颁布以来IPF的控制取得了一

(。相当于弱推荐)

②将吡非尼酮由弱不推荐更改为有条件推荐波生坦、马西替坦)③将双重内皮素受体拮抗剂(

④新增了关于选择性ETA受体拮抗剂安贝生

。由强不推荐更改为有条件不推荐(相当于弱不推荐)

、坦(强不推荐)单靶点酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(、强不推荐)多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布(有、条件推荐,相当于弱推荐)磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非,有条件不推荐)的治疗建议。

、有条件推荐,相当于弱推荐)⑤对抑酸治疗(N

些进展,在本版指南中虽然没有强推荐用于IPF治疗的药物,但有条件推荐了一些新的药物,如吡非尼酮、尼达尼布,以及抗酸治疗。

临床医生面临的应全面评估有条件推荐IPF治疗应强调个体化决策,

的治疗措施,最终谨慎地决定其实际应用所可能取得的净效益。不同证据中重大纳入标准的差异,包括不同研究中生理和解剖变量之间的差异,证据可信度的差异,都是临床医生在确定治疗方案时需要考虑的因素。

药物之间联合、序贯或辅助治疗方案尚未进行研究,因此指南未对其作出推荐,有待未来头对头的RCTs新药的起效时(head-to间-head尚不RCTs清楚,)药研物究治阐疗明的。最同优时时,这间些需要进一步的研究阐明。

另外一些具有唑)在本次更新中没有评估IPF治疗潜能的药物(例如,克霉。其他的治疗措施,如急性加重的处理、肺康复治疗、氧疗、机械通气治疗、姑息治疗等,以及未来出现的新证据,可能在不远的将来为委员会分析归总并制定出新的推荐意见。14 2015版与2011版IPF指南推荐意见的比较(见表1)

+硫唑嘌呤①2015版指南中将抗凝治疗(

华法林)和泼尼松更改为强不推荐+N-乙酰半胱氨酸三联疗法由弱不推荐。

乙酰半胱氨酸单药治疗(有条件不推荐,相当于弱不推荐)仍维持原推荐意见。

⑥对IPF-PH进行抗PH治疗和肺移植:

单侧或双侧(未提到)未提出新的评定意见。

表1 2015版指南和2011版指南的比较

治疗

新增及修订的推荐2011版指南2015版指南 抗凝(

华法林)弱不推荐强不推荐* 泼尼松+硫唑嘌呤乙酰半胱氨酸弱不推荐强不推荐+ 选择性+N-未提到强不推荐+单靶点酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼ETA受体拮抗剂安贝生坦 未提到强不推荐* 多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布未提到有条件推荐* 吡非尼酮

弱不推荐

有条件推荐* 双重内皮素受体拮抗剂(

波生坦、马西替尼)强不推荐有条件不推荐+ 磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)未提到有条件不推荐*无变化的推荐 抑酸治疗

弱推荐有条件推荐‡ N乙酰半胱氨酸单药治疗弱不推荐有条件不推荐 +

对-IPF合并PH进行抗PH治疗弱不推荐

推迟对以前推荐

的重新评定

肺移植:

单侧vs双侧未提到

推迟推荐的提出

注:

*⊕⊕⊕,中等质量证据;+⊕⊕,低质量证据;‡⊕,非常低质量证据(摘自):idioATS/ERS/JRS

Ra/gALAThuG,ClinicalRochwergPracticeB,ZhanGuidelinegY,et:al.AntreatmentOfficial

ofguidelinepathic[

Jp]ulmonar.AmJyResfibrosis.AnpirCritCareupdate收稿日期Med,of:2020the1155-,20017-912124 (clinical2):编辑e3-e1practice

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张卫国9.