肿瘤血管新生分子影像的研究进展

医学影像学杂志２００８年第ｌ８卷第１期　Ｊ　ｌｅｄ　Ｉｒｎａ　ｖ０１．１８　Ｎｏ．１　２００８　肿瘤血管新生分子影像的研究进展　赵艳娥　，张志强　综述，卢光明　审校　（１．南方医科大学南京临床学院南京军区南京总医院江苏南京２１０００２；２．南京军区南京总医院医学影像科江苏南京２１０００２）　【摘要】血管新生在肿瘤生长、转移中起到重要的作用。分子影像的出现为及早定量评价肿瘤血管新生提供了新方　法。本文介绍了分子影像在肿瘤血管新生中应用进展。　【关键词】肿瘤；血管新生；分子靶；分子影像　中图分类号：Ｒ４４５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—９０１１（￣ｏ８）ｏｌ一００８４—０３　Ａｄｖａｎｅ￣ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ．ｍ　西Ｉ　ｉｎ￣ｉｎｏｒ　ａＩ　｜ａ　ｓｉＳ　ＺＨＡＯ　Ｙａｕ－ｅ　。ＺＨＡＮＧ　ｑ　。ＬＵ　口　１．ＣＡｒｄｃ／Ｓｃｈａｏｏｌ　ｏｆＮａｎｉｆａｇ　２．Ｄ　Ⅲ删Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｄｅ￣ｎｔ　ｏｆＭｅｄｉｃａｌ　Ｉｍａｇｉｎｇ。Ｎａｎｊ／ｎｇ　２１０００２，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ　２１０００２。Ｐ．Ｒ．Ｃｈ／ｎａ　ｏｆＮａｎｊｉｎｇ　ＭｅｄｉｃａｌＩｍｏ￣，Ｗ。Ｇｅｎｅｒａ／Ｈｏ￣ｐ０Ａ　Ｃｏｍｍａｎｄ。Ｊ７ｖ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ　ｆｏｒｃｅ　ｆｏｒ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｍｅｔｈｏｄ．ｗｈｉｃｈ　ｃｓｎ　ｏｆｆｅｒ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｓｓｅｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａ８　ｅａｒｌｙ　８．８　ｐｏｓｓｉｂｌｅ．Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｒｅｖｉｅｗｓ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅ—　ｓｉｓ．　【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｔｕｍｏｒ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇ４ｎｇ　早在１９７１年Ｆｏｌｋｍａｎ提出了肿瘤生长和转移依赖于血　管生成的观点。临床和动物试验证明。如果没有新生血管形　①要有高度特异的分子探针；②适当的放大策略；③需要高　分辨率、高敏感性的快速成像系统【３Ｊ。而高度特异性探针的　制备是分子影像技术的关键条件。对于肿瘤血管新生来说。　成来供应营养，肿瘤在达到１～２ｍｍ的直径或厚度后将不再　增大－１　Ｊ。因此评价肿瘤血管新生并采取早期干预具有重要　的临床意义。ＣＴ、ＭＲＩ　ｕＳＧ、ＰＥＴ只能对一些与血管相关的物　高度特异探针的制备依赖与分子靶点的选择和确认。　所有实体性肿瘤必须通过新生血管来获得氧和养分。从　原有血管床中生成新血管的过程称作血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅ．　ｓｉｓ）。此过程有许多因子诱导，现已发现肿瘤细胞本身和浸　润到肿瘤组织内及周围的炎细胞能产生多种血管生长因子。　理和功能参数进行直接或间接评价，比如：血流量、血流容　积、血管通透性、微血管密度以及肿瘤的新陈代谢等等。采用　传统技术时不能显示肿瘤新生血管的分子靶点，不能够对肿　瘤新生血管及早定量分析。最近几年刚刚兴起的分子影像　技术为肿瘤血管成像带来新曙光。本文首先简单介绍分子　影像定义及肿瘤血管新生分子机制，然后着重对目前用于肿　瘤分子成像的分子靶作一综述。　１分子影像定义及肿瘤血管新生分子机制　分子影像学广义上定义为在体内，从细胞和分子水平，　如血管内皮生长因子等，它们具有通过其受体与相应的靶细　胞（如血管内皮细胞）结合，增加内皮细胞的化学趋向性，促　进血管内皮细胞和毛细血管出芽生长，慢慢的形成血管　网络。新近的研究还发现，肿瘤细胞不仅可以产生血管生长　因子，也可以诱导多种抗血管生长因子。野生型的ｐ５３基因　可以诱导血小板反应蛋白形成从而下调血管内皮生长因子　的产生，抑制肿瘤血管的形成，而在许多肿瘤中ｐ５３基因突　变，使血小板反应蛋白水平下降，血管内皮生长因子水平升　对生物过程进行特征性地描述和测量。与传统影像学不同，　它不是以异常分子改变的结果为对象，而是以异常的分子改　变为对象【２Ｊ。它的目标是直接对体内特异的分子进程在细　胞水平进行评价，比如基因的表达、蛋白质之间的相互作用、　细胞动态的跟踪、药效的评价等。　高，从而诱导肿瘤血管形成。其实肿瘤的生长是血管生长因　子和抗血管因子共同控制的结果，所以抑制肿瘤血管形成已　成为肿瘤治疗的一个重要途径，并且有望成为治愈癌症中的　有力武器。　１９９９年Ｗｅｓｓｌｉｄｅｒ￣出分子影像技术的三个必备条件：　基金项目：国家重点基础研究发展计划（９７３计划）编号　２００６ＣＢ７０５７０７　肿瘤的血管不同于正常组织的血管，它处于增殖状态。　正常的血管内皮细胞更新需要１２０天左右，而肿瘤血管内皮　细胞则只需要７天左右。肿瘤血管内皮细胞稀少。基底膜不　完整，因此血管渗透性很高。肿瘤血管不具有完整的微循环　作者简介：赵艳娥（１９８１一），女，山东省德州市人，南方医科大学　硕士研究生在读，主要从事影像学诊断工作　通讯作者：卢光明南京军区南京总医院医学影像科２１０００２　功能。不受神经及体液的调解【４Ｊ。　维普资讯 http://www.cqvip.com 医学影像学杂志２ＯＯ８年第１８卷第１期　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｉｍａｇｉｎｇ　ｖ０１．１８　Ｎｏ．１　２００８　２肿瘤血管分子成像的分子靶　前文已经提到，分子成像中关键因素之一是分子靶的寻　找与选择，从以上提到的肿瘤血管形成机制和肿瘤血管结构　来说，肿瘤血管分子成像分子靶点的寻找可以从以下几个方　面着手：①肿瘤血管内皮细胞，有许多促血管生长因子特异　作用于这些内皮细胞；②血管内皮细胞受体及细胞外基质的　黏附分子；③基底膜及蛋白酶系统，目前用于分子成像的分　子靶有整合素、血管内皮生长因子及其受体、内皮抑素、纤维　粘连蛋白、蛋白酶等等－５Ｊ。　２．１整合素及血管内皮生长因子及其受体　整合素是一个内皮细胞膜蛋白家族，它是一种跨膜粘附　受体，作为含有精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸多肽的细胞外基　质蛋白的黏附受体，能够控制肿瘤血管内皮细胞的增殖和存　活。ａｌｐｈａ（ｖ）ｂｅｔａ３受体是整合素家族中一分子。它在静息　细胞内几乎不表达，在平滑肌细胞上也是仅有少量的表达，　相反，肿瘤毛细血管和肿瘤细胞均有高表达－６Ｊ。所以ａｌｐｈａ　（Ｖ）￣ｔａ３不仅仅是分子成像的特异靶点，而且也是肿瘤治疗　潜在的分子靶。另外，ａｌｐｈａ（ｖ）ｂｅｔａ３特异性抗体、ａｌｐｈａ（ｖ）ｂｅ．　ｔａ３特异的ＲＧＤ多肽也已经用在多种研究中。　目前己经研制出靶向ａｌｐｈａ（ｖ）ｂｅｔａ３各种分子探针，如：　Ｗｉｎｔｅｒ等Ｌ７　Ｊ将靶向ａｌｐｈａ（Ｖ）ｂｅｔａ３的磁共振探针（纳米颗粒）　经静脉注射到新西兰兔Ｖｘ＿－２肿瘤动物模型的后肢，得到与　组织学相一致的肿瘤新生血管的图像，都是不均匀分布在肿　瘤外周，邻近血管的外膜内及肿瘤与肌肉交界处。Ｅｌｌｇｅｌａ　等－８Ｊ利用超声探针对肿瘤新生血管进行评价，观察到探针更　多地聚集在肿瘤微血管内，而在血管外几乎没有，并且非靶　向探针则没有在微血管内聚集。Ｃｈｅｎ等－９Ｊ用ＰＥＴ探针成功　地对原位乳腺癌动物模型的肿瘤血管ａｌｐｈａ（Ｖ）ｂｅｔａ３整合素　进行成像。另外还有适合光学成像探针。这些探针目前还　在基础研究阶段。　血管内皮生长因子是一种功能强大且能产生多种生物　学效应的细胞因子。它能够通过旁分泌的形式促进内皮细　胞增殖、迁移，诱导血管形成，促进肿瘤持续生长：还能够提　高血管通透性促进肿瘤的转移，有实验证明，ＶＥＧＦ能够抑制　肿瘤细胞的调亡。总之，ＶＥＧＦ与肿瘤的生长、转移有密切的　关系；并且研究证明，在病理状态下，ＶＥＧＦ表达水平要比生　理状态下高很多，如缺血、实体肿瘤。因此ＶＥＧＦ是研究血管　新生的很好的靶分子，同时，ＶＥＧＦ特异性抗体可以显著抑制　肿瘤的生长，因此也是肿瘤靶向治疗的理想分子靶。　传统的检测ＶＥＧＦ的方法是检测病人的血清，这种检测　方法大部分用于肿瘤患者的预后评估，但不利于肿瘤的早期　检测。ｕ等　用１２３Ｉ标识Ⅵｘ　（１６５）静脉注射到患有胃肠肿　瘤的病人体内，进行闪烁成像，此方法的平均敏感性是５８％。　与ＣＴ、ＭＰｄ相比，虽然　Ｉ　ＶＥＧＦ（１６５）受体闪烁显像的阳性率　要低，但是它检测到的肿瘤绝大部分直径小于２ｅｍ。此研究　还发现成像技术能够显示疾病的生物特征，有利于肝脏良恶　性病变的鉴别诊断。ｃａｉ等［１１］用（６４）ｃｕ标识血管内皮生长　因子的ＰＥＴ探针在活体内成功的检测血管内皮生长因子受　体表达情况，这一研究对肿瘤新生血管靶向治疗具有指导意　义。Ｊａｙｓｏｎ等¨　Ｊ开发出一种新的抗ＶＥＧＦ单克隆抗体一　Ｉ　标记人抗血管内皮生长因子抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ　ａｎｔｉ２ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅａｔ．　ｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ￣ｂｏｄｙ　ＨｕＭＶ８３３），在动物实验肿瘤模型　的成像及治疗上均获得了成功。　２．２蛋白酶　蛋白酶在肿瘤形成、血管新生、局部浸润及广泛转移均　起到重要的作用。在所有蛋白酶水解酶中，基质金属蛋白酶　家族受到最广泛的关注，它总共有２０多种亚型，特别是基质　金属蛋白酶一２（ｍ￣ｖ－２）可以降解细胞外基质，促进肿瘤的浸　润及肿瘤神经血管形成－１引。大量的临床研究证明。基质金　属蛋白酶－２的表达与肿瘤预后有很大的相关性，这种相关性　促进人类研制出大量的ＭＭＰ－２抑制剂，并且已经有一部分药　物己经进入临床３期试验。因此在体内无创性对ＭＭＰ－２进　行成像对评价肿瘤的特征（如ＭＭＰ－２表达水平）具有一定的　实际意义，并且影像表现信息可以作为评估药物疗效的分子　标志。Ｂｒｅｍｅｒ等－１　Ｊ用靶向ＭＭＰ－２光学探针。在近红外线光　学成像技术下，在体内对肿瘤ＭＭＰ－２表达水平进行了检测。　试验结果证明，ＭＭＰ－２阳性的肿瘤在静脉注射探针１ｈ之后　信号就有明显的增加。ＭＭＰ－２阴性的肿瘤信号几乎没有什么　改变。同时Ｂｒｅｍｅｒ等－ｌ５Ｊ利用近红外线技术对ＭＭＰ－２抑制因　子也进行了检测，最近Ｍｅｄｉｎａ等－１６Ｊ报道了利用Ｔｃ—ＣＩＴ（ＣＩＴ　为ＭＭＰ－２抑制因子）对ＭＭＰ－２进行选择性成像，也取得了成　功。这一研究发现促进了临床利用蛋白酶抑制因子治疗肿　瘤的发展。　２．３内皮抑素ＣＤ１０５　ＣＤ１０５是一种与增殖相关的、低氧诱导的蛋白，它是转　换生长因子．Ｂ１及　的受体，通过和转换生长因子．ｐ受体Ｉ　及受体Ⅱ作用，调节转换生长因子．Ｂ的表达。免疫组化研究　证明在肿瘤组织血管内高度表达，用抗ＣＤ１０６抗体测得瘤内　微血管密度要比其它方法测得的值更具有实际意义，微血管　密度越高，生存时间就越短，ＣＤ１０５可以脱落进入血液循环，　血中浓度升高，与肿瘤转移有关　。Ｂｒｅｄｏｗ．Ｓ等　将“　Ｉ　标记的抗鼠ＣＤ１０５抗体经静脉注射到Ｃ５７ＢＬ／６裸鼠肿瘤体　内，利用放射自显影技术检测，结果发现该抗体在肿瘤周围　高度浓聚，这与免疫组化检测到结果一致：肿瘤周围血管比　较丰富。Ｆｏｍａｔｔｉｅｔａｌ等－１　Ｊ在狗乳腺癌模型中，利用抗人体　ＣＤ１０５抗体和放射免疫显像技术也得到相同的结果。Ｄｕ　”Ｊ　等研究发现鲫　标记的片断Ｅ９能够检测到传统影像技术　未能检测到的转移病灶。用免疫毒素或放射免疫核素标记　的抗ＣＤ１０５抗体能够抑制肿瘤或消除肿瘤的生长，这在裸鼠　的乳腺癌或结肠癌中得到证实。而且没有全身副作用。因　此，ＣＤ１０５是一个很有前途的血管分子靶，可以用于肿瘤成　像、预测肿瘤预后的情况，并且有希望用免疫治疗实体肿瘤　或其它血管性病。　２．４纤维粘连蛋白　纤维粘连蛋白是一种普遍存在细胞粘连分子，它是细胞　外基质蛋白的代表，剪接变体ＥＤ－Ｂ纤维连接蛋白是一个癌　８５　维普资讯 http://www.cqvip.com

医学影像学杂志２ＯＯ８年第１８卷第１期　ＪＮｅｄＩｍｐｉｎｇ　ｖ０１．１８　Ｎｏ．１　２００６　胚抗原，它在人类所有原发肿瘤或转移肿瘤内高度表达，如　乳腺癌、非小细胞肺癌等。在处于增殖状态的组织内也有较　高的表达，比如：子宫内膜、卵巢。而在成熟的血管、正常的　成人器官及炎性病变内检测不到该蛋白的表达。因此靶向　ＥＤ－Ｂ纤维粘连蛋白的体内无创性成像不仅仅作为肿瘤发生　的标记，而且也可以作为检测和预测抗肿瘤血管癌症治疗的　成败与否。　Ｌ１９是一个单链抗体片段（ｓｃＦｖ），它能和纤维粘连蛋白　的ＥＤ－Ｂ序列特异性结合。　等ｒ２ｏ】利用显微放射自显影　术发现：Ｉ标记的Ｌ１９在肿瘤基质以及肿瘤神经血管周围特　异性聚集，并且聚集的程度与ＥＤ－Ｂ表达的水平相关，Ｓａｎｔ１．　ｍａｒｉａ等ｒ２１】用放射免疫成像技术和Ｉ标记的Ｌ１９检测肿瘤内　ＥＤ－Ｂ的表达，该研究发现该探针特异聚集在进展期肺癌和　结肠癌肝转移的肿瘤浸润的区域，与前者发现一样，探针聚　集的程度和ＥＤ－Ｂ的表达水平相关，由于Ｉ标记程序的复杂、　检查费高、化学不稳定性的缺点阻碍了该探针的广泛应用，　因此为了临床应用，Ｔｃ与Ｉ相比，是一个较好的同位素，因为　它的半衰期仅仅为６个小时，而且标记程序较为简单。Ｄｉｅｔ．　ｎｌａｒ等Ｌ２２ｊ用代标记Ｌ１９的探针和闪烁显像技术成功在动物　肿瘤模型体内检测到ＤＥ－Ｂ。该研究的成功为临床体内无创　性检测肿瘤血管新生相关因子提供了一个很好的途径。　３总结与展望　以上对血管新生的分子靶点做了综述，这些分子靶都很　有前景。合适的肿瘤血管生成的分子靶成像是肿瘤早期治　疗的靶结构，寻找好分子靶对提高恶性肿瘤疗效同样具有重　要的价值。成功的分子影像除了要有特异性的分子靶点之　外，还需要理想的分子探针和高敏感性成像技术，目前靶向　血管新生的分子探针多数只是适合光学和核素成像，而适合　砌、超声等其他成像技术的分子探针研究尚少，所以肿瘤血　管新生分子影像还处于刚刚起步阶段，从基础研究走上临床　应用还需要一段时间。　参考文献：　［１］Ｆｏｌｋｍａｎ　Ｊ．Ｎｅｗ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｉｎ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｎｅｏｌｏ￣，ｆｒｏｍ　ａｎｇｌｏ￣ｅｎｅｓｉｓＩｅ－　ｓｅａｒｅｈ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，３２．２５３４—２５３９．　［２］Ｗｅｌｓｓｌｅｄｅ￣Ｒ，Ｍ８ｈｒＩ　Ｕ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇ，２００１，　２１９．３１６—３３３．　［３］Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅ￣Ｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ，ｅｘｐｌｏａ＇ｉｎｇｔｈｅ　ｎｅｘｔｈｏｎｔｉｅ￣［Ｊ］．Ｒａ—　ｄｉｏｌｏｇ，１９９１，２１２：６０９—６１４．　［４］ＹａＩｌｃ０ｐ∞】ｅｓ　ＧＤ，Ｋ１８￣ｒ，ｈｎｍ　Ｍ，Ｆｏｌｋｍａｎ　Ｊ．ｖａｓｅｕｌｏｇｅ￣ｓ　ａｎｇｉｏ　ｎｅ－　豳，ａｎｄ￣ｖｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ－＂印ｌｌｒｉＩｌ８　ｅｎｔｅｒ　ｔｈｅ　ｆｒａｙ　ａｔ　ｔｈｅ　ｂｏｒａｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，　１９９８。９３：６６１—６６４．　［５］Ｊａｎｅｔ　Ｃ，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈｏｍｅ￣：Ｈ，Ｐｉｅｎ．Ｄｕｓｈｙａｎｔ　ｓａｌｕｍｉ　ｅｔ　８１　ｉ，，￣ｉｎｇ　ａｒ￣ｉｏ－　ｇｅｎｅｓｉｓ￣ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｌ￣ｔｅｎｔｌａｌｆｏｒｄｒｕｇｄｅｖｄｏｐｍ￣［Ｊ］．Ｊｃ￣ｎｕｄ　０ｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｍｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０Ｏ５，９７：１７２—１８７．　［６］　ＣＯＯＫ　ＣＪ．Ｏｎｅｏ］ｏｇｌｅａｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｉｍａｇｉｎｇ：ｎｕｃｌｅａｒ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｔｅｃｈ－　ｎｉｑｕｅｓ［Ｊ］．Ｂ　Ｊ　Ｒａｄｉｏｌ，２ＯＯ３，７６＂１５２—１５８．　［７］Ｗｉｎｔｅｒ　Ｐｈｉ，Ｃａｍｔｈｅｒｓ　ＳＤ，ｌ＜丑　目Ａ，ｅｔ　８１．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ　０ｆ８ｎ－　ｇｉｏ￣ｅｎｅｓｉｓｉｎ　Ｎａｓｏｍｔ　Ｖｘ－２　ｒａｂｂｉｔ　ｍｒｎ０ｌｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｎｏｖｅｌａｖＰ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ　８６　ｒ，ａｎｏｐａｒｔｉｄｅ　ａｎｄ　１．５Ｔｅｓｉａ　ｍａ￣ｅｔｉｃ　１１．ｌ￣ｏｒｌａｎｅｅ　ｉｍａｇｉｎｇ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　，２ＯＯ３，６３：５８３８—５８４３．　［８］Ｚｌｌ，，￣ａａＤ，Ｌｅｏｎｇ－ＰｏｉＨ，ｃａＪｐ叽ｔ口Ｊ，ｅｔ　８１．ｉｍａｇｉｎｇｈ】ｌｌＭ　ａ．Ｏｏ￣一　ｅｓｉｓ　ｗｉｔｈｅｏｎｔｒａｓｔ　ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ　ａｎｄ　ｍｉｃｒｄｘ￣ｌｅｓ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ａ　ｖＰ３［Ｊ］．Ｃｉｒ．　ｃｕｌａｔｉｏｎ，２ＯＯ３，１０８：３３６—３４１．　［９］Ｃｈｅｌａ　Ｘ，Ｐａｌｔｃ　Ｒ，Ｔｏｈｍｅ　Ｍ，ｅｔ　８１．ｂｌｉｅｒｏ－ＰＥＴ　ａｎｄ　ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　ａｌｐｈａ　ｖ．ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｕｓｉｎｇ（１８）Ｆ１一ａｎｄ　６４　Ｃｕｌ—ｌａｂｅｌｅｄ　ＲＧＤ　ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ　Ｃｈｅｔｒ，２ＯＯ４，１５：４１—４９．　［１Ｏ］ⅡＳ，Ｐｅｃｋ—Ｉｌａｄｏ￣ａｖｌｊｅｖｉｅ　Ｍ，Ｋｉｅｎａｓｔ　０，ｅｔ．８１．Ｉｍａｇｉｎｇ　ｇａｓｔｒｏｌｎ—　ｔｅｓｔｉｎａｈｕｍｏｕｒｓ　ｕｓｉｎｇ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－１６５　（ＶＥＧＦ１６５）ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｃｉｎｔｉ￣ｐｈｙ［Ｊ］．Ａｍｕｄ　０ｆｏｎｃｏｌｏ￣，，２ＯＯ３，１４：　１２７４—１　叮．　【ｌ１］Ｃａｉ　Ｗ，Ｃｈｅｔｒ　Ｋ，ｂｌｏｈａｍｅｄ－ｌｉ　ＫＡ．肿０ｆ　ｖａｓｌ３ｕｌａｌ＂ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｆａｅｔｏｒｒｅｅｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　ｂｌｕｄ　Ｎｅｄ，２０Ｏ６，４７：２０４８—２Ｏ５６．　［１２］Ｊａｙｓｏｎ　ＧＣ，Ｚｗｅｉｔ　Ｊ，ＪａｃｋｓｏｎＡ，ｅｔ　８１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｉｍａｇｉｎｇ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇ—　ｉｅａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ＨｕｂＷ８３３　ａｎｔｉ２ＶＥＧＦ　ａｎｔｉｔｘ￣ｄｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｒｉ一　８１　ｄｅｓｉｇｎ　０ｆ　ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅ￣ｉｅ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｎａｉｌ　Ｃａｎｃｅｒ　ｌｎｓｔ，２ＯＯ２，　９４：１４８４—１４９３．　［１３］Ｆａｎｇ　Ｊ，Ｓｈｉｎｇ　Ｙ，Ｗｉｅｄｅｒｓｅｈａｉｎ　Ｄ，ｅｔ　８１．Ｓａｔｌｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－２　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｔｈｅ　ｓｗｉｔｃｈｔｏｔｈｅ　ａｎｇｉ。学ｅｆＩｉｃ　ｐｈ．ｍ０　ｙｐｅｉｎ　ａ　ｈｌＩＩ如旷ｍｏｄｅｌ　［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｌｉ　Ａｃａｄ　ＳｃｉＵ　ＳＡ，２ＯＯＯ，９７．３８８４—３８８９．　［１４］Ｂｒｅｍｅｒ　Ｃ，Ｂｒｅｄｏｗ　Ｓ，Ｍ８Ｉ－Ｉｍ０ｄ　Ｕ，ｅｔ　８１．ｏｖｔｉ￣ｉｎｕｉｇｉｎｇ　０ｆ　ｍａｌｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ￣ｅｉｎａｓｅ－２　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｌｍｌＯ￣－＊ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　ａ　ｍｏｔｌｓｅ　ｍｏａｅｌ［Ｊ］．ＲＫｌｉｏｌｏ￣，，２００１，２２１．．５２３—５２９．　［１５］Ｂｒｅｍｅｒ　Ｃ，Ｔｕｎｇ　ＣＨ，Ｗｅｉｓｄｅｄｅｒ　Ｒ．Ｉｎ　ｖｉｖｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔ　ａｓｓｅｓｓ—　ｍｅｒｉｔ　０ｆｉｌｌａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｎｅｄ，２００１，７：７４３　—７４８．　［１６］　Ｍｅｄｉｎａ　ＯＰ，Ｋａｉ　Ｄ　Ｋ，Ｖａｈａｎｅｎ　Ｈ，ｅｔ　８１．ＲＫｌｉｏｎｕｃｌｉｄｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　０ｆ　ｔｕｍｏｌ＂ｘｅｎＩ）ｇ｜ａｆＩｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ａｔｉｎａｓｅ－ｔａ　ｎｇ　ｐｅｐｔｉｄｅ［Ｊ］．Ａｎ—　ｔｉｃａｎｃｅｒ　。２００５，２５：３３—４２．　［１７］ＤｕｆＳＥ，ＬＩＣ，ＧａｒｌａｎｄⅢ，ｅｔ　８１．ＣＤ１０５ｉｓｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ，２００３，１７：９８４—　９９２．　［１８］Ｂｒｅｄｏｗ　Ｓ，Ｉ．￣ｑｉｒｌＭ，Ｈ￣ａａｎｎＢ，ｅｔ　８１．１ｍａｇ１．ｇ　０ｆｔｕｍｏｌｌｌ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａ—　ｔｕｒｅ　ｂｙｌａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＴＣＦ—－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｅ．ｄｏｄｉｎ［Ｊ］．Ｂｕｒ　ＪＣａｎ—　Ｃｅｌ－，２ＯＯＯ，３６：６７５—６８１．　［１９］Ｆｏｎｓａｔｔｉ　Ｅ，Ｊｅｋｕｎｅｎ　ＡＰ，Ｋａｉ　ＤＫＪＡ，ｅｔ　８１．Ｅｎｄｏｇｌｌｎｉｓ　ａ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｄ］ｉｃｉｅｎｔ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｏｌｉｄ　ｔｕｍｏｉ，ｓ￣ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｉｎ　ａ　ｃａ‘　ｎｉｎｅ　ｍ“ＩＩｌ　ｒｙ　ｅａ￣ｉｎｏｍａ　ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ∞，２ＯＯＯ，６：２０３７　—２０４３．　［２０］Ｔａｒｉｌ　Ｌ，Ｂａｉｚａ　Ｅ，Ｖｉｔｉ　Ｆ，ｅｔ　８１．Ａ　ｈｉｇｈ—ａｆｉｎｉｔｙ　ａｇａｉ　ｈ１ｌｍ瞰ｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｈａｔｔａｒ￣ｔｔｕｎｏｒａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｖｅ￣ｅｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４：１９２—１９８．　［２１］Ｓａｎｔｉｍａｒｉａ　Ｍ，ｂｌｏ６ｃａｔｅｌｌｉ　Ｇ，Ｖｉａｌｅ　ＧＬ，ｅｔ　８１．１ｍｍｕｎ￣ｅｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　０ｆｔｈｅ　ＥＤ—Ｂ　ｄｏ￣ｒｌ　０ｆｆｉｂｒｏｎｅｅｔｉｎ。ａｌｌｎａｌ￣ｅｌ＂０ｆ　ａｎｇｉｏ￣ｅ一　豳，ｉｎ　ｐａｔｉｅｌｌｔａ　ｗｉｔｈ　ｅａｌ＇ｌＣｅｌ＂［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　ＣｌｌｌｌＣｅｌ－　，２ＯＯ３，９：５７１—　５７９．　［２２］ＢｅｒｎｄｏｆＤ，Ｂｏｒｋｏｗｓｋｉ　Ｓ，ｂｌｏｏ￣ａｙｅｒＤ，ｅｔ　８１．Ｉｍａｇｉｎｇ　０ｆ１１１１１３０１＂ａｎ—　ｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｕｓｉｎｇ　９９ｒｏＴｅ—ｌａｂｅｌｅｄ　ｈｕｍａｎ　ｒｅｅｏｍｂｉｎ￣ｔ　ａｎｔｉ’ｅｄ－ｂ　６’　ｂｒｏｎｅｅｔｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｆｒａｇｍｅ．ｎ￣［Ｊ］．Ｊ　Ｎｕｃｌ　Ｎｅｄ，２０Ｏ６，４７￣１７０７—　１７１６．　（收稿Ｅｌ期：２ＯＯ７—０２—１７修回Ｅｌ期＂－２［］０７—０４—１Ｏ）　（本文编辑：时季成）