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达比加群与华法林在中国非瓣膜病心房颤动患者卒中预防中的对照研究RE-LY研究中国亚组分析论文

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主堡!坠查笪痘苤查!!!!生!!旦箜竺鲞笙!!塑g坚!』垦型丝:盟!!!塑!竺!Q!!:!!!:丝塑!:!!・929.心房颤动达比加群与华法林在中国非瓣膜病心房颤动患者卒中预防中的对照研究:RE—LY研究中国亚组分析高鑫杨艳敏朱俊戴研谭慧琼代表RE-LY中国研究者【摘要】目的分析RE—LY试验中中国非瓣膜病心房颤动患者服用达比加群与华法林的有效性和安全性,及其对卒中预防的作用。方法RE—LY试验是1项前瞻性、国际多中心、随机、平行组设计的临床试验。全国13个医学中心从2006年3月至2009年3月共入选541例伴有卒中风险的非瓣膜病心房颤动患者,对服用110mg、2次/d(180例)和150mg、2次/d(181例)2种固定剂量达比加群(每种均以盲化方式给药)与开放标签的华法林患者(180例,目标国际标准化比值2.0—3.0)进行比较。主要疗效终点是卒中和(或)体循环栓塞的年化发生率,主要安全性终点是大出血的年化发生率。结果达比加群110mg组、达比加群150mg组和华法林组卒中或体循环栓塞的发生率分别为7例(1.94%/年)、4例(1.10%/年)和10例(2.87%/年);其中3组的缺血性卒中分别为4例(1.11%/年)、3例(0.82%/年)和7例(2.叭%/年),出血性卒中分别为1例(0.28%/年)、l例(0.27%/年)和2例(0.57%/年);全因死亡率分别为12例(3.33%/年)、8例(2.19%/年)和9例(2.58%/年)。达比加群2个剂量组均有2例(0.56%/年)大出血,而华法林组为5例(1.43%/年)。达比加群2个剂量组和华法林组的消化系统不良事件(特别是腹部不适和上腹痛)发生率分别为12.8%(23/179)、12.8%(23/180)和5.6%(10/180)。结论与华法林一样,达比加群在中国人群中有较好的疗效及安全性,达比加群可安全有效地用于中国非瓣膜病心房颤动患者卒中的预防。临床试验注册美国国立卫生研究院(http://www.clinicahrials.gov),注册号CT00262600。【关键词】心房颤动;抗凝药;脑血管意外DabigatranversuswarfarinforthepreventionofstrokeinChinesepatientswithnonvalvularatrialGaoXin,yongYanmin,ZhuJun,DaiandIntensiveCareYah,fibrillation:ChinesesubpopulationanalysisofRE・LYTanHuiqiong,onbehalfofRE—LYChineseInvestigators.EmergencyCenter,CardiovascularDepartment,FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,ChinaCorrespondingauthor:沌昭Yanmin,Email:yymfuwai@163.con【Abstract】safetyofObjectiveinRE—LYwasanThisanalysiswasperformedtoevaluatetheefficacyinstrokepreventionandnonvalvularatrialdabigatranChinesefibrillation(NVAF)patientsenrolledinRE—LYtrial.Methodstoprospective,open・label,randomized,muhicenterstudy.FromMarch2006atMarch2009,541atrialfibrillationpatientsariskofstrokewererecruitedfrom13medicalcentersinChina.Patientsrandomlyreceived,indailyor,insystemicanblindedfashion,fixeddosesofdabigatran--110mgor150mgtwicewasunblindedfashion,adjusted—dosewarfarin.Theprimaryefficacyendpointstrokeormajorbleeding.ResultsTheincidenceofstrokeintheChinesesubpopulationwas1.94%peryear(7cases)inthegroupthatreceived110mgofdabigatran(dabigatran110)and1.10%peryear(4cases)inthegroupthatreceived150mgofdabigatran(dabigatran150),ascomparedwith2.87%peryear(10cases)inwarfaringroup.Incidenceofischemicstrokewas1.11%peryear(4patients)indabigatran110group,0.82%peryear(3cases)indabigatran150groupand2.01%peryear(7patients)inwarfaringroup.Incidenceofhemorrhagicstrokewas0.28%perperembolism.Theprimarysafetyendpointwasyear(1case)indabigatran110group,0.27%peryear(1case)indabigatran150groupand0.57%year(2cases)inwarfaringroup.All—causemortalitywassimilaramongthethreetreatmentgroups:DOI:10.3760/cm&j.issn.0253-3758.2016.11.006作者单位:100037中国医学科学院北京协和医学院阜外医院心内科急重症中心通信作者:杨艳敏,Email:yymfuwai@163.conl万方数据year(12cases)indabigatran110,2.19%peryear(8cases)indabigatran150and2.58%peryear(9cases)inwarfaringroup.Incidenceofmajorbleedingeventwas0.56%peryearf2cases)inbothdabigatrangroups,ascomparedwith1.43%peryear(5cases)inwarfaringroup.Gastrointestinal3.33%perdisorder¥suchdyspepsiaoccurredin12.8%patientsofbothdabigatrangroups.andin5.6%patientsofwarfaringroup.ConclusionsDespitethedescriptivestatisticalanalysisinnatureofpresentstudyduetoasthelimitednumberofsubgroupanalysisimpliesthatlikewarfarin.dabigatraniSefficaciousandsafeforthromboembolismpreventioninChinesepatientswithatrialfibrillationatriskofstroke.Clinicalsubjects,ourT础RegistryNationalInstitutesofHealth(http://www.clinicaltrials.gov)。CT00262600.【Keywords】Atrialfibrillation;Anticoagulants;Cerebrovascularaccident中国非瓣膜病心房颤动(房颤)患者正逐年增加,而卒中是房颤病死率增加的最主要原因。华法林能降低这一群体的卒中和死亡危险,但也使大出血,特别是颅内出血的危险增加。此外,华法林还必须接受定期监测,且能与多种食物、药物和植物发生相互作用。新型口服抗凝药达比加群能抑制游离凝血酶、纤维蛋白结合凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集,抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,可预防血栓的形成,其疗效已获大规模l临床试验的证实。用于有危险因素的非瓣膜病房颤患者的RE.LY研究…的结果显示:达比加群110mg与华法林相比卒中和体循环栓塞发生率相似,但大出血发生率较低。达比加群150mg与华法林相比,卒中和体循环栓塞发生率较低,但大出血发生率相似。RE.LY研究已发表了亚洲亚组分析的结果旧J,本文对RE—LY研究的中国人群亚组进行分析,以评价达比加群在中国人群中的有效性及安全性。资料与方法1.试验设计及研究对象:RE.LY研究(长期抗凝治疗随机评估)是一项前瞻性、国际多中心、随机、平行组设计的临床试验∞J,全世界44个国家951个中心共入选18113例患者,中国共13个临床医学中心参加,从2006年3月开始至2009年3月结束。人选标准:年龄>18岁,且至少有下列1项危险因素:以前有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞的病史,左心室射血分数<40%,有症状的心力衰竭[纽约心脏协会(NYHA)心功能Ⅱ级或以上),年龄t>75岁,年龄>65岁且具有1项危险因素包括正在治疗的糖尿病、冠状动脉疾病、需要药物治疗的高血压。排除标准:包括存在严重心瓣膜疾病、筛查前14d内卒中或6个月内严重卒中、出血风险升高的疾病、肌酐清除率低于30ml/min、活动性肝病和妊娠。本研究获得牵头单位以及所有参加研究的医学万方数据中心的伦理委员会的批准,入选患者均签署知情同意书。分组:在符合上述进入标准的患者中,分为3组,按l:1:1的比例随机接受110mg、27欠/d或150mg、27欠/d(每种都以盲化方式给药)固定剂量达比加群与开放标签的华法林[目标国际化比值(INR)2.0—3.0]。随机由交互式语音应答系统(IVRS)集中分配。采用区组随机化法,由已经验证的软件生成随机化表。2.数据收集:收集患者的人口学基线资料和病史、临床诊断及合并用药等。计算CHADS:评分:慢性心力衰竭(1分)、高血压史(1分)、年龄>175岁(1分)、糖尿病史(1分)以及既往缺血性卒中或一过性脑缺血发作(TIA)史(2分)HJ。3.随访时间:分组后分别于14d、1和3个月时随访,此后在第1年中每3个月1次,而后每4个月1次进行随访,直到研究结束,随访期间关注疗效终点和安全性终点以及不良事件尤其是出血事件。4.药物依从性:研究药物比加群酯的依从性通过胶囊计数来确定,依从是指服用80%一120%的胶囊。华法林的依从性通过INR在方案规定的目标范围(2.0~3.0)内的时间(在治疗范围内的时间,TTR)的百分数,来评价INR的控制情况。5.研究终点定义:主要研究终点是卒中或体循环栓塞,卒中分类为缺血性卒中、出血性卒中或未明确的卒中。次要终点是卒中、体循环栓塞和死亡。其他终点是心肌梗死、肺栓塞、短暂性脑缺血发作和住院。主要安全性终点是大出血。大出血被定义为血红蛋白水平下降至少20g/L、输注至少2个单位全血、或关键部位或器官出现有症状的出血。危及生命的出血是大出血的一个亚型,由致死性出血、有症状的颅内出血、血红蛋白水平下降至少50g/L,或需要输注至少4单位全血,或需要正性肌力药物、必须手术的出血组成。所有其他出血都被视为小出血。每个主要终点或次要终点事件均由2名不了解治疗分配的研究人员进行判定。史垡!坠应篮痘盘查!Q!!生!!旦筮竺鲞筮!!塑g垡!』垡!旦i!!:盟!!!型!竺!Q!!:!!!:竺盟!:!16.统计学分析:本亚组分析基于随机人群(所有随机患者)进行,不良事件分析利用安全人群(使用过至少一个剂量试验药物的所有随机患者)。由于本研究是基于平行组随机对照试验,治疗组之间结果一、中国患者人口学和基线特征RE—LY研究中541例患者来自中国,约占总患者群的3%。随机分为达比加群110mg组(180例)、达比加群150mg组(181例)、华法林组基线特征的差异不是由选择性偏差引起,而是由偶然性引起,不需要进行基线差异的显著性检验,多为描述性分析。计数资料以例数和年事件发生率表示,后者是期限为1年时间内事件发生率,计算方法为事件数/患者基数/随访期(年)。利用Cox比例风险模型对发生第一次主要终点事件(卒中或系统性栓塞)的时间进行分析,治疗分组是其中一个影响因素(解释变量)。对主要终点和大出血分析,采用HOCHBERG法作多重检验,求出危险比(HR)及(180例)。3个治疗组患者的基线人口学和疾病特征见表l。中国患者的平均年龄为(67.2±9.3)岁,男性占总患者的56.4%(305/541),平均体重(71.0±12.7)kg,平均肌酐清除率(74.3±24.2)ml/min。3组持续性、阵发性和永久性房颤所占比例相当,3组患者既往卒中或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心力衰竭、糖尿病、高血压病等发生率及合用抗血小板和抗凝药物的比例相当。CHADS,评分>13分患者所占比例在达比加群150mg组和华法林组略高。76.2%(412/541)的患者人选时从未使用过维生素K拮抗剂。二、药物依从性及质量控制两个达比加群组的总依从率为88%。华法林组随研究进行INR控制率逐渐升高,研究期间平均其可信区间(c,)用于评价达比加群相对于华法林的非劣效性。非劣效性检验将对“的上限和非劣效界值进行比较。在达比加群2种剂量的非劣效性都被确立后,所有后续P值都报告为双侧优效检验,P<0.05表示差异有统计学意义。采用Kaplan—Meier法描绘生存曲线,各组生存曲线比较采用log.rank检验进行。所有分析应用SAS软件9.2版本。表13组非瓣膜病心房颤动患者基线资料及临床特征注:1mmHg=O.133kPa万方数据生堡!坠查蟹猫苤查垫!垒生!!旦箜丝鲞箜!!麴鱼!垫』垦型丝:塑!!!巴!竺!壁!!:∑尘:丝盟!:!!INR控制达标率(以r11’R计算)为55.7%±23.5%。全部患者完成随访,无失访病例。三、主要终点和次要终点46例患者出现卒中/体循环栓塞/全因死亡事件;其中,达比加群110mg组、达比加群150mg组和华法林组分别为17例(4.72%/年)、11例(3.01%/年)和18例(5.16%/年)。死亡率尽管相对很低,但多数死亡属于血管性死亡,各治疗组的全因死亡事件相似(表3)。表33组非瓣膜病心房颤动患者的年死亡率[例(%/年)]共21例患者出现疗效终点事件,因试验期间没有出现体循环栓塞事件,故主要终点实际为2l例卒中。达比加群组110mg组和150mg组卒中的发生率均少于华法林组[3个治疗组分别为7例(1.94%/年)、4例(1.10%/年)和10例(2.87%/年),表2]。与华法林组比较,达比加群110mg组卒中的FIR值为0.67(95%C10.25—1.76),使用界值1.46时,非劣效性的P=0.0567;达比加群150mg组卒中的HR值为0.38(95%C10.12~1.21),使用界值1.46时,非劣效性的P=0.0112,提示不劣于华法林组。3个治疗组中缺血性卒中分别为4例(1.11%/年)、3例(0.82%/年)和7例(2.01%/年),出血性卒中分别为l例(0.28%/年)、1例(0.27%/年)和2例(0.57%/年)。达比加群组缺注:年死亡率计算方法为死亡患者数/患者基数/随访期(年)血性卒中数值上低于华法林组,而出血性卒中与华法林相当(因事件数量少无法计算统计学差异,表2)。3组首次卒中/体循环栓塞的时间累积风险见图l。表23组非瓣膜病心房颤动患者主要终点卒中及体循环栓塞的年事件率[例(%/年)]150对于复合终点卒中/体循环栓塞/肺栓塞/心肌梗死/血管性死亡,达比加群110mg组、达比加群mg组和华法林组分别为16、7和15例。该终点事件多数是血管性死亡和卒中。所有治疗组的心肌梗死事件相似分别为l例(0.28%/年)、0例和2例(0.57%/年)。未出现肺栓塞事件。四、安全性1.出血事件:达比加群110mg组、达I:1:JJn群150mg组和华法林组出现大出血的年事件率很低,分别为2例(0.56%/年)、2例(0.55%/年)和5例(1.43%/年)。与华法林组比较,达比加群110150汴:年市f1发’l。字if竹方_:为市仆数。患齐荩数。随i『』期f下、mg组的HR为0.38(95%C10.07—1.98),达比加群mg组的HR为0.38(95%c,0.07一1.94)。3个治疗组危及生命的出血事件率相似,分别为l例(0.28%/年)、2例(0.55%/年)和3例(0.86%/年)。3组出现胃肠道大出血事件的年事件率分别为0例、l例(0.27%/年)和1例(0.29%/年)。2.不良事件:达比加群110mg组、达比加群150mg组和华法林组不良事件发生率分别为39.1%(70/179)、40.0%(72/180)和35.0%(63/180),其中认为与药物有关的分别占16.2%(29/179)、14.4%(26/180)和11.7%(21/180)。图I3组患斤^次中・Ⅳ体循所:栓峦的时Ih】累汁M盼3组中不良事件发生率最高的是消化系统的事件[分别为12.8%(23/179)、12.8%(23/180)、5.6%(10/180)],最常报告的是腹部不适、上腹痛和腹泻(表4)。3组中因消化不良而中断治疗的比率仅分3组全因死亡率相似,分别为12例(3.33%/年)、8例(2.19%/年)和9例(2.58%/年)。共万方数据生垡:坠查筻痘苤圭!Q!!生!!旦笠竺鲞筮!!塑£丛!』g型i!!,盟!!!坐!!!!!!!:!!!:竺塑!:!!表43个治疗组内不良事件的发生率[例(%)]别为2.8%(5/179)、2.2%(4/180)和0.6%(1/180)。3组分别有15.1%(27/179)、14.4%(26/180)和10.6%(19/180)的患者因不良事件而停用试验药物。虽然数值上达比加群两组多于华法林组,但例数均很少,无法进行进一步统计学分析。3.严重不良事件:治疗期间出现严重不良事件的患者在达比加群110mg组为16例(8.9%),150mg组为12例(6.7%),华法林组为15例(8.3%)。6例患者死于严重不良事件,其中达比加群110mg组2例(哮喘和全身性疾病)、150mg组3例(胃肿瘤、自杀和上消化道出血)和华法林组1例(脑出血)。最常出现的严重不良事件按系统分类包括良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉),分别为4例(2.2%)、2例(1.1%)和2例(1.1%);心脏系统疾病分别为3例(1.7%)、1例(0.6%)和4例(2.2%);神经系统疾病分别为2例(1.1%)、2例(1.1%)和3例(1.7%)。讨论已发表的RE.LY总研究结果表明,主要终点卒中或体循环栓塞事件达比加群110mg组的疗效不劣于华法林组,150mg组优于华法林组¨J。包括10个国家人选2782例患者的亚洲亚组分析发现无论在亚洲还是非亚洲人群,对主要终点结论相同。在亚洲国家中2个剂量的达比加群组较华法林组大出血发生率明显降低。2J。本文对中国人群的分析同样发现2个达比加群组卒中的发生率数值上低于华法林组。达比加群与华法林相比卒中危险比的95%C/较大是因为卒中事件数和病例数较少的原因,达比加群150mg组与华法林组相比非劣效P值达到统计学差异。对主要终点事件,中国人群达比万方数据加群150mg组较华法林组降低62%,其中缺血性卒中达比加群组的发生率低于华法林组,这与总群体以及亚洲亚组结论相似。值得注意的是本研究基线中国人群卒中以及短暂性脑缺血发作病史者占33.5%,远高于总患者群(20.O%)。而卒中或短暂性脑缺血发作病史是复发的高危因素,中国人群比总患者群有更高的卒中或体循环栓塞风险,但中国亚组分析中服用达比加群较华法林减少缺血性卒中的趋势与总患者群相符。在抗凝治疗的所有出血并发症中,颅内出血是抗凝治疗最担心的灾难性结果,是唯一能引起与缺血性卒中一样严重甚至更严重后果的因素。众所周知,中国人群流行病学特点为脑血管病发病率高于心血管病,发病人群年轻而且死亡率高,另一流行病学特点是卒中类型中出血性卒中发生率高于欧美人-5引。更有研究指出亚裔房颤患者应用华法林更容易发生颅内出血(以白人的颅内出血风险为参照,亚裔危险比为4.06)‘7J。RE—LY总试验中2种剂量的达比加群组与华法林组相比,出血性卒中事件减少2/3以上…,亚洲亚组分析也发现无论亚洲还是非亚洲人群,出血性卒中达比加群组显著低于华法林组心J。中国人群的本亚组分析中得出一致的结果是在某些患者合用抗血小板药物的基础上获得的,治疗期间2个达比加群剂量组一直合用阿司匹林的比例分别为15.6%和15.5%,高于华法林组的11.1%。RE-LY亚洲亚组分析发现尽管亚洲华法林组患者更年轻且有更低的INR值,但出血性卒中发生率高于非亚洲患者拉J。因此在亚洲特别是中国患者中达比加群相对于华法林的治疗获益是肯定的。达比加群较华法林减少大出血发生率的趋势中国患者与亚洲患者类似,较总患者群有更低的大出血发生率。中国人群的达比加群110mg和150mg组消化道大出血发生率分别为0和0.27%;胃肠道不良事件发生率均为12.8%,高于华法林组的5.6%,与全球数据一致。中国患者所有治疗组的心肌梗死事件相似。中国房颤流行病学调查曾显示只有不到3%的房颤患者接受了华法林的抗凝治疗,即使是房颤高危患者应用华法林抗凝治疗的比例仅有10%[8-93。本亚组研究同样发现,中国从未使用过维生素K拮抗剂的患者比例(76.2%)是RE.LY世界总群体(31.7%)的2倍以上,基线时口服抗凝药比例仅为20.3%(而总群体48.6%),侧面反映出国人房颤患・934・主堡!叠查筻痘盘盍垫!§生!!旦筮竺鲞筮!!塑g!也』鱼!型i!!:盟!!!地竺!Q!!:∑堂:丝丛!:!!者抗凝治疗的现状。华法林使用率低的主要原因是频繁的剂量调整,实验室监测以及对出血风险的担忧。甚至对有卒中高危因素的房颤患者代以小剂量阿司匹林,因而不能有效减少血栓栓塞并发症[10|。中国人群CYP2C9、VKORCl、CYP4F2等突变基因频率与欧美人群存在种族差异…1;中国患者饮食结构的多样性给INR控制带来挑战。RE.LY中国亚组华法林组平均rITI’R为55.7%,达标率低于西方国家,而来自中国房颤注册研究真实世界中TTR仅为36%归J,难以达到预防卒中及体循环栓塞目的。本研究的局限性:大规模随机对照研究的亚组分析,研究例数较少,事件率更少,多为描述性分析,只有极少数进行了统计学处理。另外安全性方面仅统计了大出血,小出血因临床意义较小未包含在内。尽管中国亚组的患者数很少,但根据本研究的分析,中国亚组和总患者群的获益/风险评价结果相符,从RE—LY总研究获得的结论可以推广至中国人群。达比加群可安全有效地用于中国非瓣膜病房颤患者卒中的预防。利益冲突该国际多中心研究由勃林格殷格翰国际股份有限公司作为发起公司,但过程研究及研究结果未受该厂商影响RE.LY中国研究分中心及主要研究者(按人选例数排序):青岛市立医院(张放),白求恩国际和平医院(何振山),中国医科大学附属第一医院(白小涓),首都医科大学附属北京朝阳医院(张麟),第二军医大学附属长海医院(李莉),上海交通大学医学院附属瑞金医院(陆国平),北京大学第三医院(高炜),北京大学人民医院(孙宁玲),哈尔滨医科大学附属第一医院(李为民),首都医科大学北京宣武医院(华琦),杭州市第一人民医院(王宁夫),首都医科大学附属北京安贞医院(吕树铮)参考文献[1]ConnollySJ,EzekowitzMD,Yusu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