一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 108329257 A(43)申请公布日 2018.07.27

(21)申请号 201810298406.0(22)申请日 2018.03.30

(71)申请人 南京哈柏医药科技有限公司

地址 210033 江苏省南京市栖霞区仙林大

学城纬地路9号F6栋1009室(72)发明人 崔家乙　赵兵　艾杨保　

(74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司

32206

代理人 邓月芳(51)Int.Cl.

C07D 211/58(2006.01)

权利要求书1页 说明书3页

()发明名称

一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺

(57)摘要

本发明公开了一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，包括以下步骤：反应瓶内，加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂二氯甲烷，开启搅拌，加入苯胺后，再加入催化剂醋酸，搅拌反应5-30min，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物，反应完毕，所得的反应液经碱液将pH调至8~9，取水相，用萃取剂二氯甲烷萃取，所得的萃取液经清洗，干燥，浓缩除去二氯甲烷后，加入乙醇重结晶，抽滤所得滤饼经乙醇淋洗，烘干，得到白色固体4-苯胺基-N-苯乙基哌啶。本发明采用一锅法合成4-苯胺基-N-苯乙基哌啶，工艺简单，反应条件温和，无高压高温苛刻条件，所得产品收率和纯度高。

CN 108329257 ACN 108329257 A

权　利　要　求　书

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1.一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：反应瓶内，加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂二氯甲烷，开启搅拌，加入苯胺后，再加入催化剂醋酸，搅拌反应5-30min，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物，反应完毕，所得的反应液经碱液将pH调至8~9，取水相，用萃取剂二氯甲烷萃取，所得的萃取液经清洗，干燥，浓缩除去二氯甲烷后，加入乙醇重结晶，抽滤所得滤饼经乙醇淋洗，烘干，得到白色固体4-苯胺基-N-苯乙基哌啶。

2.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物分4-6批加入，每批间隔30-60min，混合物的总加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为1.1-1.4。

3.根据权利要求1或2所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物中三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的重量比为5:3-5:2。

4.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，反应过程中，苯胺的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为0.35-0.45。5.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，反应过程中，催化剂醋酸的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比0.3-0.4。

6.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，反应过程中，有机溶剂二氯甲烷的加入量与N-苯乙基-4 -哌啶酮的质量比为10-15。

7.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，萃取时，萃取剂二氯甲烷的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为3-5。

8.根据权利要求1所述的一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，其特征在于，重结晶时，乙醇用量与N-苯乙基-4-哌啶酮质量比为1.5-3。

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CN 108329257 A

说　明　书

一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺

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技术领域

[0001]本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺。

背景技术

[0002]强效神经抑制剂、镇痛药芬太尼类化合物，自面世以来，因其高效麻醉性、镇痛效果好、强度高、持续时间短等特点，被广泛应用，备受人们的关注。其衍生物也是层出不穷，极大地丰富了芬太尼类药物的品种和应用领域。在芬太尼类化合物的合成中，最广泛使用的是以哌啶为起始原料，经4-苯胺基-N-苯乙基哌啶中间体，合成最终产品。故针对4-苯胺基-N-苯乙基哌啶合成工艺的研究，对芬太尼类化合物的合成具有重要意义。目前在国内外关于其合成工艺报道的报道不多，主要合成路线如下：

（1）以N-苯乙基哌啶酮为主原料，经苯胺缩合、再以氢化铝锂还原，两步得目标化合物。此工艺路线简单，但所用还原剂为氢化铝锂，其价格较高、使用和后处理都很困难，增加了成本。

[0003]（2）以4-苯胺基哌啶为主原料，经苯甲酰氯反应，合成目标化合物。此工艺所用原料价格较高，且有过度酰化的杂质。[0004]（3）以N-苯乙基哌啶酮和苯胺为主原料，甲苯为溶剂，回流脱水缩合，再经还原，得目标化合物。此工艺能耗较多且反应温度高，原料部分变坏，收率及后处理困难。[0005]（4）CN102249986。N-苯乙基哌啶酮和苯胺为主原料，以醋酸和乙醇为溶剂，高压加氢还原得产品。此工艺对设备要求较高，且操作复杂，成本很高。发明内容

[0006]本发明提供了一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，一锅法合成最终产品，工艺简单，易后处理。

[0007]为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是这样的，一种4-苯胺基-N-苯乙基哌啶的简便合成工艺，包括以下步骤：反应瓶内，加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮和有机溶剂二氯甲烷，开启搅拌，加入苯胺后，再加入催化剂醋酸，搅拌反应5-30min，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物，反应完毕，所得的反应液经碱液将pH调至8~9，取水相，用萃取剂二氯甲烷萃取，所得的萃取液经清洗，干燥，浓缩除去二氯甲烷后，加入乙醇重结晶，抽滤所得滤饼经乙醇淋洗，烘干，得到白色固体4-苯胺基-N-苯乙基哌啶。[0008]优选地，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物分4-6批加入，每批间隔30-60min，混合物的总加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为1.1-1.4；进一步优选地，三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的混合物中三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠的重量比为5:3-5:2。

[0009]优选地，反应过程中，苯胺的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为0.35-0.45。[0010]优选地，反应过程中，催化剂醋酸的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比0.3-3

CN 108329257 A

说　明　书

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0.4。

优选地，反应过程中，有机溶剂二氯甲烷的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比

为10-15。

[0012]优选地，萃取时，萃取剂二氯甲烷的加入量与N-苯乙基-4-哌啶酮的质量比为3-5。[0013]优选地，重结晶时，乙醇用量与N-苯乙基-4-哌啶酮质量比为1.5-3。[0014]有益效果：本发明以N-苯乙基-4-哌啶酮为主原料，苯胺为辅料，以DCM为溶剂，硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠混合物为还原剂，一锅法合成最终产品，工艺简单，反应条件温和，无高压高温苛刻条件， 所得产品收率和纯度高。具体实施方式

[0015]为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。[0016]实施例1

于10L反应瓶中加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮350g和二氯甲烷2.7L，开启搅拌，缓慢加入苯胺130g，加完，再加入醋酸105g，搅拌10min，30℃以下，分6批加入250g三乙酰氧基硼氢化钠和150g硼氢化钠的混合物，每次间隔30min，加完，30℃以下反应4h，GC监测，原料反应完毕；

将反应液倒入2L水中， 用饱和碳酸钠溶液，调pH至8~9，分液，水相用二氯甲烷1L×3萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，加入600g乙醇重结晶（55℃左右溶清），搅拌0.5h，降温至10℃左右，抽滤，滤饼用150ml乙醇淋洗，抽干，烘干，得到白色固体产品360g，收率75%，HPLC 99.9%，单杂小于0.1%。[0017]实施例2

于10L反应瓶中加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮350g和二氯甲烷2.2L，开启搅拌，缓慢加入苯胺130g，加完，再加入醋酸95g，搅拌10min，30℃以下，分6批加入250g三乙酰氧基硼氢化钠和150g硼氢化钠的混合物，每次间隔30min，加完，30℃以下反应4h，GC监测，原料反应完毕；

将反应液倒入2L水中， 用饱和碳酸钠溶液，调pH至8~9，分液，水相用二氯甲烷1.2L×3萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，加入600g乙醇重结晶（55℃左右溶清），搅拌0.5h，降温至10℃左右，抽滤，滤饼用150ml乙醇淋洗，抽干，烘干，得到白色固体产品367g，收率76.5%，HPLC 98.2%，单杂小于0.5%。[0018]实施例3

于10L反应瓶中加入原料N-苯乙基-4-哌啶酮350g和二氯甲烷3.2L，开启搅拌，缓慢加入苯胺140g，加完，再加入醋酸105g，搅拌10min，30℃以下，分6批加入280g三乙酰氧基硼氢化钠和168g硼氢化钠的混合物，每次间隔30min，加完，30℃以下反应4h，GC监测，原料反应完毕；

将反应液倒入2L水中， 用饱和碳酸钠溶液，调pH至8~9，分液，水相用二氯甲烷1.2L×3萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，加入600g乙醇重结晶（55℃左右溶清），搅拌0.5h，降温至10℃左右，抽滤，滤饼用150ml乙醇淋洗，抽干，烘干，得到白色固体产品3g，收率75.8%，HPLC 99.9%，单杂小于0.1%。

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[0011]

CN 108329257 A[0019]

说　明　书

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以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以本发明，凡在本发明的精

神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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