药物动力学临床意义

保障用药的有效性和安全性 . I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间. 证实速释,缓释,控释特征.II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰 药动学模型

为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。 非房室(统计距)模型 不受房室数的,客观性强

AUC (Area Under Curve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)是平均滞留时间. 与终末半衰期类似. VRT (Variance of Residence Time)是滞留时间的方差 MAT (mean adsorption Time)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.

消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：dC/dt＝－kCn

非线性消除动力学模型

某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为“非线性药代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C)

其药代学特征是:静注的lnC-T曲线:开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线 其药代参数是:Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度 线性或非线性动力学的比较

线性 非线性

AUC 与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加 T1/2 基本不变 大剂量时,T1/2延长 Cmax 与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加 模型 房室模型 米氏方程模型 动力学 一级动力学 非线性动力学 先零级,后一级 C-T图 曲线 先直线后曲线 lnC-T图 直线 先曲线后直线 药物 多数药物 少数药物

药代动力学参数及其意义

吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度

分布 Vd 是表观分布容积.Vd接近0.1 L/kg说明药物主要在血中；Vd>>1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象消除 包括排泄及代谢, ke,β是消除速率常数； t1/2,t1/2β,CL反映药物的消除速度. 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时。 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意

个体差异 AUC,Vd及t1/2的变异系数大于50%者,，临床用药时应注意剂量. 血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC） 它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用度的基础数值。

体内总清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。TBCL=A/AUC 平均稳态血药浓度（average steady stateconcentration, Cav(ss))：Cav(ss)=AUC/t

Cav(ss)=F·D/(Ke *Vd *t)

（一）被动转运(passive transport) 药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 特点：

1）顺浓度梯度转运，即药物从膜高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，其转运速度与浓度差成正比，无需能量。

2）膜对转运的药物无选择性，转运速率只与其脂溶性大小及通透性系数有关。 3）膜对转运的药物量无饱和现象。 4）无竞争性抑制作用。

分类：1.简单扩散2.滤过3.易化扩散

主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）

其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。

特点：1.可发生饱和现象2.可出现竞争性抑制3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运

如何评价药物的吸收？吸收的速度和程度 Cmax和Tmax常常被用于评价药物的吸收速度。AUC是评价药物吸收程度的重要指标和参数。

首关（过）效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先由肝门静脉系统进入肝脏，有些药物在肝脏可被部分代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。 影响药物吸收的因素 药物制剂因素和生理因素。 1.药物制剂因素：

药物理化性质（药物的粒径大小、溶解度和晶型）； 处方中赋型剂的性质与种类； 制备工艺；

药物的剂型（缓控释制剂）； 处方中相关药物的性质。 生理病理因素： 病人胃肠pH； 胃肠活动性； 胃肠血流灌注； 胃肠结构和肠道菌丛；

年龄、性别、遗传因素及病人饮食（清淡、油腻） （三）药物相互作用

当两个或以上的药物合用时， 可通过以下途径影响药物的吸收： （1）改变肠腔pH, 使药物的解离度发生改变；（2）改变药物的溶解度； （3）影响胃肠蠕动或胃排空；（4）形成复合物；（5）吸附剂作用； （6）抑制前药活化；（7）竞争同一转运载体。

由于胃液呈强酸性，某些酸不稳定的药物可能因分解而失活。在这种情况下，应考虑将药物制成肠溶片，以避免胃酸对药物的分解作用。 药物在口腔粘膜中吸收特点：

口腔粘膜薄面积大，相对皮肤而言，药物容易通过。

粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经过肝脏而直接进入心脏，避免了肝脏的首过代谢。 药物在口腔粘膜可以看成是被动扩散。 药物透皮吸收

特点：

局部外用药物； 缓释和控释； 全身用药；

皮肤有较大的表面积, 皮肤吸收往往也是毒物（如农药）等吸收造成中毒的重要途径之一。 药物在肺部中吸收 特点：

气体或挥发性药物可以在肺上皮细胞或气管粘膜吸收。

因吸收面积大，通常肺吸收速度很快，某些吸入性麻醉剂或治疗性药物采用这种方式。 药物吸收快，可避免肝肠分解， 若用于肺部治疗， 可达到局部用药目的。 缺点：

药物的剂量难以控制，药物也会对肺上皮细胞产生刺激。 肺吸收往往是毒品和环境毒物重要的吸收途径。 药物在眼部吸收 特点：

简单、经济。许多药物通过眼部吸收与注射同样有效； 可以避免肝首过效应；

对免疫反应不敏感，适合于蛋白多肽类药物。 缺点：

眼部刺激性：眼睛感觉敏感，如药物有刺激性,不仅会损伤眼组织，而且会引起眼泪，使药物稀释。 剂量损失：眼部用药的流失量大，容量小，一般眼部仅有7μl容量。

药物在眼部的停留时间问题：一般制剂在眼部的停留时间短。停留长的制剂如眼药膏，又对视线有障碍。 病人依从性较差：一般病人难以接受眼部给药。 药物在鼻腔粘膜中吸收

对于许多分子量小于1000的药物吸收迅速有效，对于一些大分子药物，在吸收促进剂的作用下达到有效的生物利用度。 特点：

鼻腔粘膜有众多的细微绒毛，可大大地增加药物吸收的有效表面积，鼻上皮细胞下有大量的毛细血管，能使药物快速通过血管壁进入血液循环。

药物直接进入血液循环，避免肝、胃肠的代谢，对于在胃、肠和肝分解代谢药物尤为适用。 鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部传送，影响药物的吸收和生物利用度 。 药物在肌肉吸收 特点：

迅速吸收，吸收速率取决于注射部位的血流速率。例如在大腿肌肉中注射胰岛素的降血糖的作用强于在臀部肌肉， 因前者运动时使肌肉的血流速率显著增加，从而加速药物的吸收。

水溶性成分股外肌吸收比臀大肌快，在男性臀大肌的吸收比女性快，这主要由于皮下脂肪量差异所致。 如注射剂为油剂或混悬液， 则会使吸收减慢。

有些药物因溶解度低，在注射部位形成沉淀，再次溶解成为因素，造成难以吸收或吸收缓慢。 药物在皮下部位吸收 特点：

皮下注射给药吸收缓慢，可以维持稳定的效应。例如， 胰岛素混悬剂的吸收速率比水溶性制剂慢，起到缓释效果。

血管收缩剂（去甲肾上腺素）的使用可延缓药物的吸收。

皮下植入给药往往具有缓释特点（纳曲酮戒毒） ，可维持数周或数月的疗效。

一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。 取决于生理因素和药物的理化性质： 1.与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量 3.组织的亲合力

4.体液的pH值和药物的理化性质 1.生理性屏障：

（1）血-脑屏障（blood-brain barrier BBB)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。

（2）胎盘屏障(placental barrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。 血-脑屏障：脑毛细血管内皮细胞构成的屏障。

脑毛细血管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运和胞饮转运，在内皮细胞周围存在大量的胶质细胞，构成了脑微血管以下特性：

（1）低水溶性物质的扩散通透性； （2）低导水性； （3）高反射系数； （4）高电阻性。

由于这些特性存在，一些极性大、电荷性高和大分子化合物通过血脑屏障进入脑内。 排泄的概念：体内药物或其代谢产物排出体外的过程 药物消除: 排泄+生物转化

1肾脏排泄 主要排泄器官2胆汁排泄3乳腺排泄4其他：肠液、唾液、泪液、汗液或呼吸中排泄。 肾小管分泌的特点

1）主要在近端肾小管进行2）是主动转运过程。载体（+），饱和现象（+）3）一般不受蛋白结合影响 主动分泌过程往往因药物竞争同一载体而发生相互作用，如丙磺舒阻断分泌青霉素，从而延长其疗效。 肾小管再吸收有些药物到达肾小管后， 被肾小管重吸收， 包括主动过程和被动过程两种类型。 1） 主动重吸收

吸收部位：近曲小管。吸收成分：营养成分如糖、氨基酸、维生素和电解质； 2） 被动重吸收

大多为外源性物质， 这种重吸收主要是被动扩散， 其吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。 碱化尿液和酸化尿液均会影响药物的重吸收。 影响药物从肾小管再吸收的因素

1）药物的理化性质 （1）极性 水溶性药物再吸收少，易排泄（2）解离度解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少（3）分子量 分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收少 2）机体生理学的改变 （1）尿量 尿量 胆汁药物排泄的特点

多数动物有胆囊，但大鼠则无胆囊， 肝脏中分泌的胆汁直接进入十二指肠。

胆汁排泄是原型药物的次要排泄途径，但是多数药物的代谢产物，尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径。极性药物易从胆汁排泄

肝肠循环的临床意义 延长药物的作用时间 前提：药物从胆汁的排出量多

某些药物，尤其是胆汁排泄分数高的药物， 经胆汁排泄至十二指肠后， 被重吸收，称之为肝肠循环。 也有一些结合型代谢物经胆汁排泄到肠道后，在肠道菌的作用下，水解释放出原型药物，也会再次吸收形

梯度

再吸收 排泄

（2）尿pH决定药物的解离度

成肝肠循环。

影响肝肠循环的因素：抗菌药的使用，抑制肠道菌

血药浓度双峰或多峰：由于胆囊排空是间断的（大鼠除外）， 药物的再次吸收，有可能出现血药浓度双峰或多峰现象

药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。 药物生物转化的意义，改变药理活性：灭活或活化。 由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；

由无活性/活性较低的药物变有活性/活性较强的药物，称活化 药物在体内代谢的步骤，常分为两相： 第I相：氧化、还原及水解反应；

第II相：结合反应，与一些内源性的物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合或经甲基化、乙酰化排出体外。

前药的制备是药物结构转化规律的一种成功的应用，可提高药物作用的选择性，降低药物的不良反应发生率。 前药举例：

抗肿瘤药环磷酰胺：在体内对肿瘤细胞无效，只有在体内肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥才发挥作用

抗消化性溃疡药奥美拉唑：在体外为无活性的前药，进入胃壁细胞后在H+作用下活化，转换成活性代谢物奥美拉唑的次黄酰胺发挥作用 （2）肠道代谢的特点

肠中代谢酶催化结合反应的能力远超过催化分解反应的能力，主要形成结合产物。

结合反应中主要是形成硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物，肠粘膜药物代谢多具有解毒性质。 2) 药物的肠代谢（包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢）常常导致首关效应，使药物的生物利用度降低。 3) 肠粘膜药物代谢酶具有饱和性和可诱导性。许多肝药酶诱导剂也可诱导肠粘膜中相应酶的活性 药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。

意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。 Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高， Vd越小：反之， Vd越大。

1. 一级动力学 （first – order kinetics) 是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比, 即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。

消除半衰期（elimination half – life，t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。 t ½=0.693/k

零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。 清除率（clearance，CL）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。

房室模型（compartment model)是假设人体作为一系统,内分若干房室。

1. 一室开放型模型(open one compartment model) 用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。

二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型

许多药物在快速静注后，药时曲线有两个时相，显示二室模型分布特征：

（1）分布相 ：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入室，然后再分布到周边室。 （2）消除相 ：分布渐达到平衡后，表示血药浓度的下隆主要是由于药物从室消除。

稳态血浆浓度 (steady state plasma concentration,Css)或坪浓度(plateau concentration)：当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即。 临床上多次用药的方案，大致有以下几种： 1. 等剂量等间隔多次用药 （1）坪浓度的高低与剂量成正比

（2）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比 （3）趋坪时间 4~5个t 1/2 2.负荷量与维持量方案 3.间歇用药与冲击疗法 4. 给药方案个体化