维普资讯 http://www.cqvip.com ·１５６· 国外医学计划生育分册２００２年２１卷第３期 卵巢过度刺激综合征发病机理的研究 上海第二医科大学附属仁济医院妇产科（２００００１）付永伦综述林其德审校 摘要卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）的发病机理目前仍不清楚，可能与在控制性超排卵过程中卵巢过量分泌 和产生血管活性物质引起的毛细血管通透性增加有关。这些血管活性物质主要包括卵巢来源的肾素、血管紧张素 ＩＩ、炎性细胞因子如ＩＬ一１、２、６、８、１０、ＴＮＦａ以及血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）。它们之间可能协同发挥作用，导致 ＯＨＳＳ的发生。 关键词ＯＨＳＳ肾素一血管紧张素系统细胞因子ＶＥＧＦ 在体外受精一胚胎移植（ＩＶＦ）过程中，控制性超 紧张素、血管紧张素转化酶，并且血管紧张素ＩＩ是 排卵（ＣＯＨ）是一个必要的步骤。但是，控制性超排 ＯＤＰＡＣ的最终产物。另外，这些物质具有周期性变 卵常导致卵巢过度刺激综合征（ＯＨＳＳ）的发生。重度 化，受促性腺激素［２］。 ＯＨＳＳ的发生率约为０．３％～５％，可危及患者生命。然 研究发现在促性腺激素诱导卵泡发生的基础 而，ＯＨＳＳ的发病机理目前尚不清楚，为临床上防治 上，ｈＣＧ注射３６小时后，机体血浆肾素水平升高，大 ＯＨＳＳ带来困难ＩＩ】。因此，探讨ＯＨＳＳ的确切发病机 约４￣６ ｄ达到高峰。血浆肾素水平与卵泡数成正相 理将成为生殖内分泌领域的一个研究热点。 关，并且不是由单个卵泡分泌过多引起，而是多个卵 ＯＨＳＳ发病的主要中心环节是毛细血管通透性 泡共同作用所致。Ｎａｖｏｔ等＿３］认为ＯＤＰＡＣ在ＯＨＳＳ 增加，血管内液体流向第三间隙，引起血液浓缩、电 的发生过程中起一定作用：根据ＯＨＳＳ患者发病程 解质紊乱。临床上表现为恶心、呕吐、腹胀、胸、腹 度分为轻、中、重３组，以正常妇女为对照组，测定黄 水、少尿、卵巢增大等症状…。在ＣＯＨ过程中，大剂 体中期的血浆肾素活性水平，分别为ＡｎｇＩ ７．５ ｎｇ／ 量促性腺激素作用于卵巢，导致卵泡正常发育、成 （ｍｌ·ｈ）、ＡｎｇＩ ２４．５ ｎｇ／（ｍｌ·ｈ）、ＡｎｇＩ ５５．０ ｎｇ／（ｍｌ·ｈ）、 熟的机制破坏，诱导多个卵泡发育和黄体形成。在 ＡｎｇＩ ３．０ ｎｇ／（ｍｌ·ｈ）。其中ＯＨＳＳ组的血浆肾素水平 这一过程中，卵巢大量分泌和产生卵泡发育和黄体 显著高于对照组（Ｐ＜０．００１）；并且血浆肾素水平与 形成所必需的调节新生血管生成的血管活性物质。 ＯＨＳＳ发病程度呈正相关性（Ｐ＜０．０５）；Ｄｅｌｂａｅｒｅ等 这些血管活性物质不仅作用于卵巢，且在全身也发 也发现ＯＨＳＳ患者腹水中的肾素活性水平升高，并 挥作用，因而导致毛细血管通透性增加。在这些血 且ＡｎｇｌＩ免疫活性显著高于对照组（１ ６６９￣４１８对 管活性物质中，以往认为前列腺素、组胺、５一羟色胺、 １７＋６．７ ｐｇ／ｍ１）。此外，另有研究发现重度ＯＨＳＳ患者 泌乳素等因素在ＯＨＳＳ发生过程中起作用，但目前 血浆ＡＣＥ活性升高。综上所述，ＯＨＳＳ患者的 发现肾素一血管紧张素等卵巢源性肾素一血管紧张素 ＯＤＰＡＣ被激活，在ＯＨＳＳ的发生过程中发挥作用。 系统因子、炎性细胞因子如ＩＬ一１、２、６、８、１０、ＴＮＦ—Ｏｔ 尽管上述研究表明ＯＨＳＳ的发生与ＯＤＰＡＣ被 以及血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）在ＯＨＳＳ的发病中 激活有关，但目前此发病机理尚无应用于人类 发挥重要作用。 ＯＨＳＳ的防治，有关此方面的研究仅限于动物实验。 卵巢源性肾素一血管紧张素系统的作用 Ｍｏｒｒｉｓ等阎建立ＯＨＳＳ的新西兰白兔模型，分为两 肾素（ｒｅｎｉｎ）是一种具有活性的酸性蛋白酶，其 组：实验组口服ＡＣＥ抑制剂ｅｎａｌａｐｒｉｌ，对照组口服 前体是无活性的肾素原（ｐｒｏｒｅｎｉｎ）。肾素将血管紧张 安慰剂。结果发现实验组的血红细胞压积和体重无 素原（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎ）转化为血管紧张素Ｉ（ＡｎｇＩ）， 显著变化，而对照组的血红细胞压积和体重显著升 ＡｎｇＩ在血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）的作用下转化为 高，并且实验组的ＯＨＳＳ发病率降低。这表明ＡＣＥ 血管紧张素ＩＩ（ＡｎｇｌＩ）。ＡｎｇＩＩ除具有收缩血管的作用 抑制剂能够改善ＯＨＳＳ的症状，防止ＯＨＳＳ的发生。 外，还具有增加毛细血管通透性和新生血管生成的 然而Ｓａｈｉｎ等［６１研究发现，ＡＣＥ抑制剂Ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ及 作用。业已证实，卵巢存有完整的肾素一血管紧张素 ＡｎｇＩＩ拮抗剂ｓａｒａｌａｓｉｎ却无此作用，并认为ＯＤＰＡＣ 系统（ＯＤＰＡＣ）即卵巢能够分泌肾素原、肾素、血管 的激活并不是ＯＨＳＳ腹水形成的唯一因素。因此， 收稿日期：２００１—０７—０２修回日期￣２００２—０４—２６ ＯＤＰＡＣ在ＯＨＳＳ发病机理中的作用有待进一步探讨。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学计划生育分册２００２年２１卷第３期 细胞因子的作用 卵巢能够产生和分泌细胞因子，并且以自分 泌、旁分泌和内分泌的方式调节卵巢功能，在卵泡 生长发育、排卵和黄体形成过程中发挥作用。此外， 还具有调节毛细血管通透性的功能。由于ＯＨＳＳ发 病的主要中心环节是毛细血管通透性增加，所以细 胞因子在ＯＨＳＳ发病过程中可能发挥一定作用。 一、白细胞介素１ 白细胞介素１（ＩＬ一１）包括ＩＬ一１仪和ＩＬ一１１３及其 受体拮抗剂ＩＬ一１ＲＡ。ＩＬ一１仪和ＩＬ一１１３具有２６％同源 性，与同一受体结合，并且被ＩＬ一１ＲＡ拮抗。ＩＬ一１１３受 促性腺激素上调表达，表明ＩＬ一１在卵泡发育和排卵 过程中发挥一定的作用。Ｒｅｖｅｌ等［７１研究发现，ＯＨＳＳ 患者腹水中的ＩＬ一１１３含量较非ＯＨＳＳ患者高；并且 ＩＬ一１ＲＡ浓度较非ＯＨＳＳ组低；同样，Ａｂｒａｍｏｖ等嘲也 发现ＯＨＳＳ患者血清中的ＩＬ一１含量高于对照组，并 且随着病情的恢复，ＩＬ一１水平降至正常范围。这表明 ＩＬ一１参入ＯＨＳＳ的发生过程。 二、白细胞介素２ 白细胞介素２（ＩＬ一２）刺激单核细胞分泌的细胞 因子能够激活内皮细胞，导致毛细血管通透性增 加。因此，ＩＬ一２可能与ＯＨＳＳ的发生有关。Ｏｒｖｉｅｔｏ等 ［９１研究发现：高危ＯＨＳＳ患者发展为ＯＨＳＳ组患者的 卵泡液中的ＩＬ一２水平显著高于未发展成ＯＨＳＳ的 患者（１０．７＋５．７对０．７＋１．２ｐｇ／ｍｌ，Ｐ＜Ｏ．００２）。然而， Ａｒｔｉｎｉ等” 发现ＯＨＳＳ组和非ＯＨＳＳ组的卵泡液中 的ＩＬ一２含量无显著性差异（８．６８＋２．３６对９．３６＋２．６６ ｐｇ／ｍｌ，／３＞０．０５）。所以有关ＩＬ一２在ＯＨＳＳ发病过程中 的作用有待进一步研究。 三、白细胞介素６ 白细胞介素６（ＩＬ一６）是一种新生血管形成因子， 具有增加毛细血管通透性的作用。卵巢中的颗粒细 胞和黄体细胞均表达ＩＬ一６，并且ＬＨ或ｈＣＧ上调其 ｍＲＮＡ表达。Ｌｏｒｅｔ—ｄｅ—Ｍｏｌａ等…１研究发现ＯＨＳＳ组的 血清和腹水中的ＩＬ一６含量分别为１８．８±１．１和 ８１０．８＋６０．７ ｐｇ／ｍｌ，显著高于对照组的含量，分别为 ４．４＋０．６９和４４．７＋７．５ ｐｇ／ｍｌ（Ｐ＜Ｏ．００１）。随着病情的 好转，ＩＬ一６逐渐降至正常水平。此外，ＩＬ一６潜在性抑 制肝脏合成白蛋白，这将加剧ＯＨＳＳ的病情发展。还 有，ＩＬ一６上调ＶＥＧＦ表达。综上所述，ＩＬ一６在ＯＨＳＳ 发病过程中发挥重要作用，然而是直接还是间接发 挥作用有待进一步探讨。 由于ＩＬ一６在ＯＨＳＳ发病过程中发挥一定作用， 因此可作为ＯＨＳＳ的预测指标。Ｇｅｖａ等”２１研究发现 ·１５７· ＯＨＳＳ组卵泡穿刺当天的卵泡液ＩＬ一６含量显著高于 对照组（９８２．７＋＿３０４．５对３４３．２±６６．２７ ｐｇ／ｍ１．Ｐ＜ ０．０５）。因此认为ＩＬ一６可作为ＯＨＳＳ早期发生的预测 指标。 四、白细胞介素８ 白细胞介素８（ＩＬ一８）是一种趋化性细胞因子，具 有嗜中性粒细胞趋化性和增加毛细血管通透性的作 用。Ｒｅｖｅｌ等 研究发现ＯＨＳＳ组中的腹腔液中ＩＬ一８ 含量显著高于对照组（１ ６９５＋７８４对７０４＋＿５３８ ｐｇ／ｍｌ， Ｐ＜Ｏ．０５）。另有研究发现ＯＨＳＳ患者血清的ＩＬ一８水平 在胚胎移植时显著高于对照组（９．５对５．１ ｐｇ／ｍ１）， 并认为胚胎移植时血清ＩＬ一８水平的升高可作为 ＯＨＳＳ发生的预测指标。但是，由于此方面的资料较 少，尚需积累资料进行观察。 五、白细胞介素１０ 白细胞介素１０（ＩＬ一１０）是一种免疫抑制性因子， 具有抑制免疫应答和抗炎症的作用。Ｅｎｓｋｏｇ等”３１研 究发现ＯＨＳＳ患者的ＩＬ一１０水平在促性腺激素注射 前显著低于对照组（３．２±０．３９对１０．１＋４．０７ ｐｇ／ｍｌ，尸＝ ０．０１５），且在ＯＨＳＳ发展过程中逐渐升高。这表明， 由于ＩＬ一１０在促性腺激素注射前水平低不足以抑制 Ｔｈｌ细胞分泌和产生ＩＬ一１、２、６、８、１０、ＴＮＦ一仪等细胞 因子而发生ＯＨＳＳ；然后，由于机体自身稳态作用， 为了对抗炎症，被反馈调节而逐渐升高。所以，ＯＨＳＳ 患者由于存在免疫抑制性细胞因子系统的应答缺陷 或延迟激活而导致ＯＨＳＳ的发生。 六、肿瘤坏死因子仪 卵巢能够分泌肿瘤坏死因子仪（ＴＮＦ一仪），随着 卵泡发育逐渐增加，在排卵期达高峰，这表明ＴＮＦ一仪 受促性腺激素。此外，ＴＮＦ一仪还具有调节血管通 透性的作用。因此，ＴＮＦ一仪可能与ＯＨＳＳ的发生有 关。Ｒｅｖｅｌ等 Ｊ７】研究发现ＯＨＳＳ组腹水ＴＮＦ一仪含量显 著高于对照组（１４＋５．１对４．２＋０．９９ ｐｇ／ｍｌ，Ｐ＜Ｏ．０５）。 然而有研究发现ＯＨＳＳ组与对照组无显著性差异 （４．９±２．１对５．４＋２．４ ｐｇ／ｍｌ，／３＞０．０５）。所以有关ＴＮ Ｆ＿仪 在ＯＨＳＳ发病中的作用仍需进一步研究。 综上所述，ＩＬ一１、２、６、８、１０、ＴＮＦ一仪在ＯＨＳＳ发 病中起一定作用，但之间是单一或协同发挥作用尚不 明了；此外，利用此机理防治ＯＨＳＳ的措施尚须探讨。 ＶＥＧＦ的作用 人类ＶＥＧＦ基因位于６ｐ２１－３，全长１４ｋｂ，由８ 个外显子、７个内含子组成，编码产物为３４￣４５ ｋｕ 的同源二聚体糖蛋白。亚基之间通过二硫键相连。 ＶＥＧＦ基因经过转录水平的剪切，可产生５种ＶＥＧＦ 维普资讯 http://www.cqvip.com ·１５８· 国外医学计划生育分册２００２年２ｌ卷第３期 的变异体，根据氨基酸的长短，依次命名为 ＶＥＧＦ２０６、１８９、１６５、１４５、１２１。其中以ＶＥＧＦ１６５最具 抗ＶＥＧＦ治疗ＯＨＳＳ的特异性措施尚在研究中， ＶＥＧＦ拮抗剂或其生成抑制剂将是未来的研究方向。 总之，ＯＨＳＳ的发病机制目前尚不清楚。但是， ＯＨＳＳ的发生肯定与在促性腺激素诱导多个卵泡发 育的基础上，大量外源性或内源性ＬＨ或／和ｈＣＧ 的应用下，多个卵泡排卵和黄体形成，产生过量的一 个或多个血管活性物质，引起毛细血管通透性增加 有关。因此，肾素一血管紧张素系统、细胞因子、ＶＥＧＦ 之间在ＯＨＳＳ的发病作用，尚需研究和评价，确定发 病的主要因素，为ＯＨＳＳ的防治提供理论基础。 参考文献 １ ｗｈｅｌａｎ ＩＩＩ．ＪＧ Ｖｉａｂｏｓ ＮＦ．Ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．２０ｏＯ．７３：８８３．９６ 特征性，ＶＥＧＦ１２１次之，但后者的作用较前者弱 １０－１００倍，二者是分泌性蛋白，扩散力强，易于到达 靶细胞。主要通过与其受体Ｆｌｔ—ｌ和Ｆｌｋ一１／ＫＤＤＲ结 合发挥作用。具有促进毛细血管通透性增加、血管 内皮细胞增殖、迁移及诱导新生血管生成等作用 ４】。 卵巢的卵泡膜细胞和颗粒细胞均表达ＶＥＧＦ。 在卵泡期，随着卵泡的增大，ＶＥＧＦ的含量逐渐增 加；在黄体形成过程中，ＶＥＧＦ的含量逐渐升高，黄 体中期达到高峰，黄体后期又逐渐下降。若妊娠， ＶＥＧＦ又逐渐升高 Ｉ。此外，颗粒细胞分泌ＶＥＧＦ受 ＬＨ／ｈＣＧ。这表明ＶＥＧＦ在卵泡发育和黄体形 成中发挥重要作用，主要参入卵泡生长发育和黄体 形成过程所必需的新生血管的形成。在ＣＯＨ过程 ２ Ｌｏｒｅｔ．ｄｅ．Ｍｏｌａ ＪＲ．Ｇｏｌｄｆａｒｂ ＪＭ，Ｈｅｃｈｔ ＢＲ，ｅｔ ａ１．Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ ｉｎ． ｄｕｃｅ ｈｉｇｈｅｒ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｎｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｃｙｃｌｅｓ．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１．１９９９．１３：ｌ５５．１６ｏ ３ Ｎａｖｏｔ Ｄ．Ｍａｒｇａｌｉｏｔｈ ＥＪ，Ｌａｕｆｅｒ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｌａｓｍａ ｒｅｎｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．１９８７．４８：５７．６ｌ 中，大剂量促性腺激素诱导多个卵泡和黄体形成， 产生大量ＶＥＧＦ，导致毛细血管通透性增加。因此， ＶＥＧＦ可能与ＯＨＳＳ的发生有关。 ４ Ｄｅｌｂａｅｒｅ Ａ．Ｂｅｒｇｍａｎｎ ＰＪ，Ｇｅｒｖｙ．Ｄｅｃｏｓｔｅｒ Ｃ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｎ－ ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｌＩ ｉｎ ａｓｃｉｔｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｓｅｖｅｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎ． ｄｒｏｍｅ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｓｔｉｍｕｌａ－ ｔｉｏｎ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ．１９９７．６７：１０３８．１０４５ ＭｃＣｌａｒｅ等【ｌｑ利用Ｍｉｌｌｅ方法发现ＯＨＳＳ患者腹 水具有ＶＥＧＦ的血管通透性活性，而对照组慢性肝 ５ Ｍｏｍ‘ｓ ＲＳ．Ｗｏｎｇ ＩＩ ．Ｋｉｒｋｍａｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ．ｄｅ－ ｉｖｅｄ ｐｒｏｒｅｎｉｎ ｔｒｏ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｈａｍ Ｒｅｐｒｏｄ．１９９５．１ １０：ｌ３５５．１３５８ ６ Ｓａｈｉｎ Ｙ，Ｋｏｎｔａｓ Ｏ，Ｍｕｄｅｒｒｉｓ ＩＩ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎ－ 病患者腹水无此活性；抗ＶＥＧＦ血清干预后，血管通 透性活性下降７０％，这提示引起ＯＨＳＳ血管通透性 增加的物质主要是ＶＥＧＦ，并认为ＶＥＧＦ在ＯＨＳＳ 的发病过程中发挥一定作用。Ａｒｔｉｎｉ等… 研究发现， 发展为ＯＨＳＳ的高危ＯＨＳＳ患者的血清和卵泡液的 ｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ ａｎｄ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｌＩ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｓａｒａｌａｓｉｎ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ．Ｇｙ－ ｎｅｃｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１．１９９７．１ｌ：２３１．２３６ ７ Ｒｅｖｅｌ Ａ．Ｂａｒａｋ Ｖ，Ｌａｖｙ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｔｅｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａ－ ｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，ｌ９９６，６６：６６．７ｌ ８ Ａｂｒａｍｏｖ Ｙ．Ｓｃｈｅｎｋｅｒ ＪＧ．Ｌｅｗｉｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐ１ａｓｍａ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙ－ ｔｏｋｉｎｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｈａｍ Ｒｅｐｒｏｄ．１９９６．１ｌ：ｌ３８１．１３８６ ９ Ｏｒｖｉｅｔｏ Ｒ．Ｖｏｌｉｏｖｉｔｃｈ Ｉ．Ｆｉｓｈｍａｎ Ｐ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ＶＥＧＦ水平显著高于对照组即未发展为ＯＨＳＳ的高 危ＯＨＳＳ患者（１０９．５０￣５３．３０对３８．００￣１６．６ ｐｇ／ｍｌ， ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，ｌ９９５，１０：２４－ ２７ ８５８．９５￣１９２．９３对６１７．８７￣１３２．３９ ｐｇ／ｍｌ，Ｐ＜０．０５），并 且另有研究发现ＯＨＳＳ患者的ＶＥＧＦ水平与红细胞 压积、白细胞计数呈正相关性。ＶＥＧＦ引起毛细血管 ｌＯ Ａｒｔｉｎｉ ＰＧ．Ｆａｓｃｉａｎｉ Ａ．Ｍｏｎｔｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ．ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．６ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一２ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ａｎｄ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｅｕｒ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ Ｂｉｏ１．２００２，ｌＯｌ（２）：ｌ６９．１７４ ｌｌ Ｇｅｖａ Ｅ．Ｌｅｓｓｉｎｇ ＪＢ，Ｌｅｒｎｅｒ．Ｇｅｖａ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒ－ ｌｅｕｋｉｎ．６ ｉｎ ｔｈｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｆｌｕｉｄ ａｔ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｏｏｃｙｔｅ ｒｅｔｒｉｅｖａｌ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｍａｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅａｒｌｙ．ｆｏｒｍ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，ｌ９９７，６８：ｌ ３３－ｌ ３７ 通透性增加的原因是由于ＶＥＧＦ作用于腹壁、肠系 膜等血管床的毛细血管，引起细胞骨架的肌动蛋白 重排和ＺＯ一１蛋白损坏，导致内皮细胞的紧密连接破 坏，从而毛细血管通透性增加。因此，ＶＥＧＦ在ＯＨＳＳ ｌ２ Ｌｏｒｅｔ ｄｅ Ｍｏｌａ ＪＲ．Ｆｌｏｒｅｓ ＪＰ，Ｂａｕｍｇａｒｄｅｎ ＧＰ，ｅｔ ａ１．Ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎｔｅｒ— ｌｅｕｋｉｎ．６ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｏｖａｒｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ．６ ｓｉｇｎａ１． Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏ１．１９９６．８７：５８１．５８７ ｌ３ Ｅｎｓｋｏｇ Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎ Ｌ．Ｂｒａｎｎｓｔｒｏｍ Ｍ．Ｌｏｗ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １０ ｆＩＬ—ｌ ｏ１ ａｔ ｔｈｅ ｓｔａｒｔ ｏｆ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｒｉｓｋ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ 的发病过程中发挥重要作用。然而Ｅｎｓｋｏｇ等Ｕ８］研究 发现，ＶＥＧＦ在ＯＨＳＳ的发生过程中并不发挥作用。 因此，关于ＶＥＧＦ在ＯＨＳＳ的发生是否发挥作用有 待进一步研究。 有些研究发现，ＶＥＧＦ可作为ＯＨＳＳ发生的预 测指标。Ａｇｒａｗａｌ等㈣研究发现在预测ＯＨＳＳ发生方 面优于Ｅ 和卵泡数量，其灵敏度为１００％，特异度 ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉ０ｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ （ＯＨＳＳ）． Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２００１．４９：７１．８５ １４ Ｇｅｖａ Ｅ．Ｊａｆｆｅ ＲＢ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｐｈｙｓｉ－ ｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，２０００，７４：４２９－４３８ ｌ５ Ｓｕｇｉｎｏ Ｎ．Ｋａｓｈｉｄａ Ｓ，Ｔａｋｉｇｕｃｈｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎ－ ｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅ ｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｐｕｓ ｌｕ－ ｔｅｕｍ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔｂ．２０ｏＯ．ａ８５：３９ｌ９－３９２４ ｌ６ ＭｃＣｌｕｒｅ Ｎ。Ｈｅａｌｙ ＤＬ，Ｒｏｇｅｒｓ ＰＡ，ｅｔ ａ１．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｓ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕ。 ｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ。１９９４．３４４：２３５－２３６ ｌ７ Ａｒｔｉｎｉ ＰＧ。Ｆａｓｅｉａｎｌ Ａ，Ｍｏｎｔｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎ－ ６０％。Ｌｕｄｗｉｇ等［２ｏｌ进一步发现以血清自由ＶＥＧＦ浓 度２００ ｐｇ／ｍｌ为界线，ＯＨＳＳ发生的灵敏度为９０％， 特异度８０％。但是，血清总ＶＥＧＦ却无此作用。此外， 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学计划生育分册２００２年２１卷第３期 ·１５９· １９ Ａｇｒａｗａｌ Ｒ，Ｔａｎ ＳＬ，Ｗｉｌｄ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃｙｃｌｅｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ， １９９７７１：２８７．２９３ ． 一～一一 一～一一一～一 一～一 一Ⅲ．“～ ～～一．一一酬＿一耋 摘要２０ Ｌｕｄｗｉｇ Ｍ，Ｊｅｌｋｍａｎｎ Ｗ，Ｂａｕｃｅｒ Ｏ，ｅｔ ａｈ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ｏｖａｒ． ｉａｎ ｈｙｐｅｒｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｂｙ ｆｒｅｅ ｓｅｒｕｍ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｇｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄａｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ ｇｏ— ｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ，１９９９，１４：２４３７—２４４１ （本文编辑马海燕） 卵母细胞体外培养系统的研究进展 汪玉宝审校 上海市计划生育科学研究所不孕症试管婴儿中·ｗ（２０００３２） 高敏芝综述近几年人类未成熟卵母细胞体外成熟（ＩＶＭ）成为辅助生殖技术（ＡＲＴ）的研究热点，但迄今各种培养系 ｍ 统的成熟率、受精率和妊娠率仍较低，ＩＶＭ技术仍处于实验阶段，尚不能常规应用于临床。如何获得一个稳定的具有 较高成功率的培养系统成为需要迫切解决的问题。现就ＩＶＭ培养系统和有关影响因素的研究进展作一综述。 关键词 卵母细胞体外成熟卵泡培养影响因素 在辅助生殖技术（ＡＲＴ）领域，诸多方面均需应 用卵子，如供卵、构建卵子库、卵泡发育生理和卵巢 毒理学的实验研究等。但人卵来源有限成为这 些技术发展的重要因素。大量的人类未成熟卵母细 胞体外成熟（ＩＶＭ），即模拟体内卵母细胞的成熟环 卵母细胞和它周围卵泡细胞的变化。卵泡生长和成 熟过程的各期如下：小的原始卵泡一始基卵泡一卵泡 激发一发育中窦卵泡一扩张窦卵泡一排卵前即格雷夫 （Ｇｒａａｆｉａｎ）卵泡。卵母细胞成熟包括减数的恢复 和完成，以及细胞质、细胞核、细胞膜、透明带和卵丘 细胞的成熟变化。细胞质的变化包括线粒体、高尔基 复合体、内质网等细胞器的增多、向皮质区迁移。卵 境，使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最 后成熟，成为解决这些问题的有效途径 】。目前ＩＶＭ 仍处于实验阶段，其合理培养条件及生长机理仍不 清楚，各家培养方案和系统不一，总的成功率较低， 由此产生的胚胎质量差异也很大ｐｌ。但ＩＶＭ具有十 分诱人的前景，近几年该方面的研究工作也已取得 许多进展。本文就这些研究进展作一综述。 卵泡发育生理 ‘ 母细胞成熟后，高尔基复合体和粗面内质网消失，除 皮质颗粒外，其他细胞器又向卵子迁移。卵母细 胞核仁在窦前卵泡中由颗粒染色质丝、空泡及纤维 中心组成，ｒＲＡＮ和ｈｎＲＡＮ合成活跃，至２—１０ ｆｉｌｍ 卵泡期核仁发生致密化、空泡消失，伴ｒＲＡＮ合成急 剧下降，核孔变明显。当核仁周围分布核仁相随蛋白 质时，卵母细胞恢复减数能力，发生ＧＶＢＤ，核 人类出生前就形成了一定数量的卵子，出生时 双卵巢约有１００万个卵子。出生前后卵原细胞开始 仁消失、核膜碎裂。核成熟时某些蛋白质的合成依赖 于ＧＶ和胞质中相关成分的共同作用。核成熟不能 保证胞质成熟，核质协调成熟对卵母细胞的完全成 熟十分重要。小的窦卵泡体外成熟受精后也可发育 到囊胚，但常为多倍体，可能为细胞质缺陷引起，在 ＩＶＭ中需要更严格的条件［３ｌ。 卵母细胞发育并不仅仅是一生长过程，它涉及 表型物质变化包括原有胞浆器官重组、新细胞器形 成和产生受精和胚胎发育特异性的分子。这些复杂 分化，进入第一次减数（ＭＩ）前期，即初级卵母 细胞，四周由卵泡细胞包围，二者组成处于静止状 态的原始卵泡。青春期后在促性腺激素作用下，每 个月经周期有一组卵泡发育，黄体生成素（ＬＨ）峰之 前处于生殖泡（ＧＶ）期，ＬＨ峰后生殖泡破裂 （ＧＶＢＤ），２４或４８小时后，卵母细胞从卵泡中排出， 成次极卯母细胞和第一极体。一般每周期仅 １个卯泡成熟排卵，一生中仅约４００个卵泡能成熟 排卵，其余都将闭锁退化。故人卵从出生到排卵，卵 母细胞数量不断下降。 卵泡发生是一个漫长的过程，包括许多复杂的 收稿日期：２００１．１０—０８修回日期：２００２—０３—１１ 变化的意义之一是：卵泡细胞的营养需求在发育过 程中有所改变，这必然也反映在培养环境中”ｌ。卵泡 发育和闭锁的调节是一个复杂的过程，包括内分泌 因素（促性腺激素）和卵巢内调节因子（性激素、生长
