天然木脂素的功能研究进展

天然木脂素的功能研究进展

【摘要】 木脂素具有多种生物活性,包括抗氧化、抗病毒和抗肿瘤等，作者综述了木脂素的分类、分布、代谢过程、药理活性和测定方法,并对木脂素的未来研究方向进行了展望。 【关键词】 木脂素；药理活性；生理功能

木脂素广泛分布于植物的茎、叶、花、种子、果实等部位,在亚麻、谷类、水果、蔬菜中含量较高,是在自然界中广泛存在的一类天然酚类化合物. 木脂素(liganans)是一类由两个苯丙素单元(即 C6-C3 单体)氧化聚合而成的天然产物,通常是指其二聚物,少数是三聚物和四聚物及与其它天然产物结合而成的复合木脂素。二聚物碳架多数是由β-碳原子(8-8’)连接而成的。具有多样的结构和广泛的生物活性, 存在于多种植物中。在研究女性月经周期时发现其尿液中有2种酚类激素样物质(enterolactone和enteridiol), 并且发现在乳腺癌患者的尿液中这2种物质的含量低于正常人。随后研究发现这2种物质是植物木脂素类物质的代谢产物。之后有关木脂素的研究越来越多, 包括分离、鉴定和生理活性研究,每年都有大量新的木脂素被分离纯化并鉴定,其生理功能也在不断的研究报道。

[1]

1 木脂素的分类及其在天然产物中的分布

木脂素类分布较广,目前已有 200 多种化合物。有关木脂素的研究近 10 年来引起广泛的注意,这是由于木脂素类化合物具有多

[2]

种生物活性,常常是一些潜在的药物。因此,有关木脂素的研究工作 得到了各方面的广泛关注。

根据木脂素来源可将其分为植物木脂素和动物木脂素。植物木脂素分布于植物体内。开环异落叶松脂酚和罗汉松脂酚是植物两种含量最多的木脂素。植物体中还有一些微量的木脂素及其衍生物如松脂酚,落叶松脂酚、异落叶松脂酚、牛劳贰元、去甲二氢愈创木酸、紫丁香脂酚、脱水开环异落叶松脂酚和经基罗汉松脂酚。动物木脂素是植物木脂素在肠道菌群作用下的代谢产物,分布于动物的血清、血浆、尿液和粪便中,主要为肠二醇和肠内脂。

木脂素化合物的分类多种多样,依据其基本碳架及缩合情况不同,木脂素可以分为以下五类。

(一)简单木脂素类:是指由两分子苯丙素以侧链 β-碳原子相连而成的一类化合物。此类木脂素较多,如愈创木脂酸存在于愈创木树脂中,叶下珠脂素存在于从珠子草中,它们都是典型的木脂素。

(二)环木脂素类:有苯代四氢萘、苯代二氢萘、苯代萘三种类型。中国紫杉中的异紫杉脂素个有四氢萘的基本结构;环木脂素结构中有内酯环时也称为环木脂内酯。如远志中的赛菊芋脂素属于木脂内酯成分等。

(三)联苯苯木脂素类:为两个苯丙素以苯环直接相连而成的化合物。厚朴酚和和厚朴酚存在厚朴中;五味子素存在五味子果实中。

(四)聚木脂素类:由三分子苯丙素相聚而成的木脂素;如牛蒡子根中的拉帕酚。由四分子苯丙素聚合而成的,如:丹参酸乙,存在于丹

[3]

参中。

(五)其它木脂素类:除以上几种外,统称为其它木脂素

木脂素化合物根据传统的分类方式,还可分为两大类,木脂素(Lignans)和新木脂素(Neolignans)。用以偶合的苯丙素分子(Fig.1-1)结构的不同来进行分类,即由前两种 γ-碳原子氧化型的组成的聚合体称之为木脂素 (Lignans)或 Haworth木脂素,由后两种 γ-碳原子未氧化型的组成的聚合体称为新木脂素(Neolignans)。根据其结构单元苯丙素单体不同的侧链连接方式作为划分依据,由 C6-C3 单位通过边链的β位碳连接而成的结构称 Lignans,而 C6-C3 单位不通过边链β位碳连接而形成的聚合体被归为 Neolignans。

[5][4]

2 木脂素的生理功能

2.1 木脂素的抗氧化功能

木脂素的结构中具有易被氧化的芳香基团,所以推测其在动物体内能发挥抗氧化作用。许多学者在这面也作了大量研究,特别是对亚麻籽和芝麻中木脂素研究取得了较大的成果。芝麻中的芝麻醇( sesamol)、芝麻酚素酚( sesamolinol)、松脂酚( pinoresinol)、P1和芝麻明酚( sesamin-ol)具有很强的抗氧化活性, 在老鼠的肝脏和血液中与维生素E有协同作用,同时也发现芝麻明酚还具有捕捉超氧阴离子( O2-)的作用;芝麻醇和芝麻酚素酚对动物的过氧化损伤有较强的抑制作用,效果强于或相当于维生素E。还有研究认为芝麻明酚可以抑制微粒体过氧化反应, 清除过氧化氢自由基,并能有效地抑制LDL过氧化反应; 而芝麻醇、芝麻明酚、芝麻酚素酚、松脂酚抑制老鼠肝脏脂

[6]

质过氧化的能力与BHT和A-生育酚相当。动物体内的闭联异松树脂醇二酯二葡萄糖( SDG)、木脂素肠二醇( END)、肠内酯(ENL) 3种木脂素能有效地抑制脂肪酸的过氧化作用, 而END、ENL还能有效地清除羟自由基(OH-); 植物木脂素SECO和MAT有较强的还原力, 且强于动物木脂素END和ENL。有学者发现从五味子果实中分离出来的五味子乙素对原代培养的大鼠肝细胞脂质过氧化有较好的抵抗作用,使脂质过氧化产生的丙二醛的生成或乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶释放减少 。

2.2 天然木脂素的抗氧化功能

对木脂素抗癌作用的研究主要集中在乳腺癌和前列腺癌方面。流行病学研究认为, 血浆中肠内酯(一种动物木脂素)的浓度与患胸部癌症和前列腺癌的风险呈负相关

[10]

[9]

[8]

[ 7]

。研究证实, 高木脂素含量的饮食能

有效抑制乳腺癌的发生和癌细胞增殖, 木脂素也能降低前列腺癌细胞的增殖, 并加速其凋亡

[ 11]

。另外还有研究发现, 亚麻籽木脂素能抑

制肿瘤切除术后的肿瘤扩散。糙叶败酱总木脂素对K562细胞通过诱导细胞凋亡明显抑制其增殖

[12]

。

许多植物中分离出的木脂素具有抗癌的活性, 如Proc-umbenosideA、爵床脂素A( JusticidinA)、瘤状单叶芸香素(Tuberculatin) 和山荷叶素( Diphyllin) 对一系列癌细胞Hep3B、HepG2、HT-29、HCT116、SHi a、MCF-7及MCF-7-ras具有很强的细胞毒素活性

[13]

; Agastinol和Agastenol是从藿香(Agasteacherugosa)

[14]

中提取的2个天然木脂素,能够抑制依托泊苷诱导的U937细胞凋亡

;

从肉果草中分离出的木脂素Phillygenol对人肝癌细胞( SMMC7721)、人宫颈癌细胞(He-La)、仓鼠肺成纤维细胞(V79)和小鼠黑色素瘤细胞(B16)有很强体外抑制细胞的作用

[15]

。Saleem等

[16]

至少列出了49

种具有或可能具有抗癌活性的木脂素。 2.3 天然木脂素的保护肝脏的作用

过量的乙醇摄入会引起肝内脂肪蓄积, 最终导致肝功能障碍。在研究芝麻中的芝麻素对乙醇引起的白鼠肝障碍的改善效果中,发现摄取1%的芝麻素血清中的GOT、GPT、T-BIL明显受到抑制,而且脂肪的蓄积量也减少。同时芝麻素具有促进脂肪酸的B-氧化,起到抑制乙醇危害的作用

[17]

.

3 木脂素的药理活性

木脂素与疾病关系研究需从动物试验和流行病学层面进行展开。动物试验表明,木脂素对致癌物诱导的动物乳腺癌、前列腺癌和结肠癌均具有抑制作用,但尚未确定木脂素是否对人的乳腺癌、前列腺癌和结肠癌具有同等作用,必须结合临床试验和流行病学的研究结果加以验证。 3.1 调节激素平衡

3.1.1 雌激素和抗雌激素活性

当内源雌激素水平较低时,哺乳动物木脂素呈现雌激素活性;反之则显出抗雌激素活性

[18]

。木脂素与雌激素通过竞争与其结合的受体

来调节靶组织雌激素的生物活性。体外试验表明,EN是哺乳动物芳香酶的抑制剂,它通过与竞争底物雄烯二酮的结合,抑制雄性激素的合

成促进性激素结合球蛋白(sHBG)的合成的结合

[20]

[19]

、抑制二氢皋酮与SHBC

[21]

及抑制人组织中5a-还原酶和类固醇脱氢酶的活性。故木

脂素可通过降低血浆中雌二醇和辜丸激素的水平而达到防治某些激素依赖型疾病发生的目的。 3.1.2 预防与雌激素失衡有关的疾病

富含木脂素的食物能预防与雌激素相关的骨质疏松症。在食物中添加亚麻籽有助于缓解妇女的更年期症状后妇女的血脂水平,但对骨代谢没有影响

[22]

。补充亚麻籽能改善绝经

[23]

。

更年期后妇女的心血管病发病率明显增加。研究表明,冠心病发病率与尿液中木脂素含量密切相关病和中风等疾病的风险。 3.1.3 抑制良性前列腺增生

良性前列腺增生(BPH)的发生与雄激素和5a一还原酶密切相关。睾丸激素在5a一还原酶作用下转化为5a一二氢辜酮,它能前列腺细胞的凋亡。在正常前列腺组织中,增殖和凋亡处于平衡状态。当BPH发生时,该平衡被打破。雄激素还能间接引起生长因子的增加,加强上皮一间质的相互作用引起BPH。5a一还原酶能抑制前列腺细胞的凋亡并促进增生组织血管形成和间质增生。

精子和前列腺液中都含有ENL。ENL能抑制前列腺组织匀浆中5a一还原酶和类固醉脱氢酶的活性。ENL还能抑制哺乳动物芳香酶

[26]

[24]

。摄入木脂素能有效降低患冠心

,

促进SHBC的生成,并能调节二氢皋酮与SHBC 的结合能力。补充亚麻籽，能使总睾丸激素和游离雄激素的水平显著降低。因此,木脂素

也可调节体内的激素水平,具有治疗BPH 的潜在价值。木脂素可能单独或与联合其他因子完成对BPH的抑制。锌在前列腺中浓度比其他组织高很多,而睾丸激素能显著增加细胞和线粒体内锌的浓度。Leake等认为锌能调节前列腺中辜丸激素。

4 展望

前人在木脂素研究领域取得重要进展,但尚有很多问题未得到解决,主要包括:木脂素分布虽已基本查清,但尚需发展快速、稳定和精确测定方法,建立数据库,为开展木脂素流行病学研究奠定基础。 肠道菌群是导致木脂素代谢个体差异的主因;饮食习惯和抗生索等也间接影响肠道菌群对木脂素的代谢,故影响木脂素代谢的肠道菌群是很值得深入研究的领域。抗肿瘤机理研究表明,木脂素能直接抑制肿瘤细胞的增殖及阻断DNA 的合成和原癌基因RNA 的表达,或通过参与雌激素代谢及抗氧化作用间接影响肿瘤细胞的生长和分化。因此,木脂素具体的抗肿瘤机理有待深入。木脂素与疾病关系的流行病学研究还很有限,已有结果难以进行对比,甚至某些结果是相互矛盾的,故应拓展研究对象及其疾病类型,特别是BPH,扩大研究样本,考虑研究对象的早年饮食习惯健康状况及摄取木脂素与其他植物雌激素的比例。植物木脂素在储藏和加工时的稳定性是前人很少涉及且值得深人研究的问题。 【参考文献】

[1] Whiting. D. A. Nat. Prod. Rep. (1985) 2191–211: (1987) 4499–525:(1990) 7349–3 Ward 1t. S. Nat. Prod. Rep. (1993)

101-28;(1995)/2183-206: (1997)1443–74; (1999) 16: 75–96.

[2] Hawort Hrd,J. Chem Soc, Nature(London), 1942, 448, 1941:147-225. [3] 杜灿屏, 刘鲁生, 张衡, 21 世纪有机化学发展战略[M]. 北京化学 工业出版社, 2001: 188.

[4] Niemeyer H B,Metzler M.Differences in the antioxidant activity of plant and mammalian lignans. Journal of Food Engineering . 2003 [5] 马辰, 淑荣, 鬼臼植物中木脂素类化合物的研究进展[J].中草药,1992, 23(5): 271-275.

[6] Liggins J,Grimwood R,Bingham S A.Extraction and quantification of lignan phytoestrogens in food and human samples. Anal Biechem . 2000 [7] Milder I E,Arts I C,Putte B,et al.Lignan contents of dutch plant foods:A database including lariciresinol,pinoresinol,secoisolariciresinol and matairesinol. British Journal of Nutrition . 2005

[8] Demark-Wahnefried W,Price D T,Polascik T J,et al.Pilot study of dietary fat restriction and flaxseed supplementation in men with prostate cancer

before

surgery:exploring

the

effects

on

hormonal

levels,prostate-specific antigen,and histopathologic features. Urology . 2001

[9] Dabrosin C,Chen J,Wang L,et al.Flaxseed inhibits metastasis and decreases extracellular vascular endothelial growth factor in human breast cancer xenografts. Cancer Letters . 2002

[10] Lucas E A,Wild R D,Hammond L J,et al.Flaxseed improves lipid

profile without altering biomarkers of bone metabolism in poatmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 2002

[11] 徐霞. 植物雌激素研究进展[J]. 镇江医学院学报. 2001(03) [12] 田允波. 植物雌激素与草食家畜繁殖[J]. 当代畜牧. 1997(03) [13] 迟晓星. 植物雌激素及其对雄性生殖系统影响的研究进展[J]. 国外医学.卫生学分册. 2001(06)

[14] 樊官伟,王虹,张琚,高秀梅. 植物雌激素的临床价值[J]. 国外医药(植物药分册). 2008(03)

[15] 王丰玲,张英锋,赵琳,郑向军,阮栋梁,马子川. 木脂素的制备、用途和展望[J]. 渤海大学学报(自然科学版). 2008(01)

[16] 郭铁英,李名扬. 木脂素类化合物的研究进展[J]. 现代农业科技. 2008(09)

[17] 牛建昭,赵丕文,王继峰,于杰,王大伟,沈丽霞. 补骨脂等5种中药植物雌激素活性的实验研究[J]. 北京中医药大学学报. 2008(10) [18] 赵洁,侯连兵. 植物雌激素的活性成分及其生物活性研究进展[J]. 中药材. 2005(06)

[19] Haworth R D. The Chemistry of the Lignan Group of Natural Products[J]. J. Chem. Soc., 1942, 448-456.

[20] Gottieb R. Chemosystematics of the lauraceae [J]. PHytochemistry, 1972, 11(5): 1537-1570.

[21] 夏亚穆, 木脂素类天然产物及类似物的全合成和生物活性研[D].

兰州: 兰州大学, 2004.

[22] 于志红, 亚麻木脂素对小鼠免疫水平影响的研究[D]. 哈尔滨: 东北农业大学, 2007.

[23] 吴立军, 吴继洲等, 天然药物化学[M]. 北京: 人民卫生出版社,2004: 131-135.

[24] 程丽姣, 丁羽佳等, 植物中新的木脂素类化合物及其生物活性,国外医药: 植物药分册, 2006, 21(3): 93-100.