·８５４· ２０１０年ｌ２月第２７卷第１２期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ ＭｅｄＤｅｃｅｒｏｂｅｒ ２０１０．Ｖ０１．２７．Ｎ０．１２ ．·继续教育园地· 基于核磁共振的代谢组学研究在糖尿病的应用进展 王雅静马红 ［文献标识码］Ａ ［ＤＯＩ］１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—９０５７．２０１０．１２．０２５ ［中图分类号］Ｒ５８７．１ ［关键词］糖尿病；代谢组学；核磁共振 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系 统生物学的重要领域 。代谢组学技术可使基囚和蛋白表达 的微小变化在代谢物水平得到放大，并将代谢信息与病理生理 过程中生物学事件关联起来，从而了解机体生命活动的代谢过 程。糖尿病是一种严囊威胁人类健康的代谢性疾病，利用代湔 组学方法对糖尿病代谢产物进行分析，探索糖尿病及其并发症 发ｑ三发展的机理，开拓 Ｊ，糖尿病研究的新视野。以下就近年来 基丁核磁共振（ＮＭＲ）代谢组学技术在糖尿病研究方面的进展 进行综述． 后基因时代产物——代谢组学 代谢组学是在后基【大１组学时代兴起的 门跨领域学科，其 通过考察生物体系受刺激或扰动后（如某个特定的基因变异或 环境变化）其代谢产物的组成及其随时问的变化，来研究生物 体系的代谢途径 。如同Ｂｉｌｌｙ Ｄａｖｉｄ所说：“基因组学和蛋白 质组学告诉你叮能发生什么，而代谢组学则告诉你已经发生了 什么”Ｌ 。代谢组学通过运用核磁共振、质谱（ＭＳ）、气质联用 技术（ＧＣ—ＭＳ）、液柑色谱一质谱联用（ＬＣ—ＭＳ）、高效液相色谱 （ＨＰＬＣ）等先进的分析技术，对细胞提取物、组织提取物和生物 体液随时问改变的代谢物进行检测，结合有效的模式识别方法 进行定性、定最和分类，并将这些代谢信息与病理生理过程中 牛物学事件关联起米，从而ｒ解机体生命活动的代谢过程。基 于核磁共振的代谢组学技术是代谢组学普遍采用的方法，利用 高磁场巾原了核对射频辐射的吸收光谱鉴定体液中化合物结 构。具有样品预处理简单、无损伤性、尢偏向性、高通量检测、 检测方法多样等优势，目前已广泛用于包括药物毒理性评定、 生物信息学研究、肿瘤学、代谢性疾病等的检测。 代谢组学在糖尿病研究方面的应用 据国际糖尿病联盟统计，日前伞球有糖尿病患者２．４６亿， 且以每年新发７００万患者的速度迅猛增长。由于糖尿病发病 具有隐匿性，我国约有３／４的糖尿病患者未能得到及时诊 断 Ｊ。我困心脏病调查组发现，于 ｔｌ，内科急诊入院或在急诊留 观治疗的冠 ｔｌ，病患者中，仅测空腹血糖值将导致约５０％的糖尿 病患者被漏诊 。由－ｊ：不能得到及时有效的治疗，超过ｌ／３ 的新诊断患者已经存在各种并发疗 ，并严重威胁患者的健康 甚至生命，糖尿病及其并发症的早期诊断、治疗迫在眉睫。 作者 化：３６１００４厦门，福建医科大学教学医院厦门大学附属中 ｌ爰院内分泌科 糖尿病的主要病理生理变化为胰岛素绝对或相对不足引 起的糖、蛋白质、脂肪、水及电解质等代谢紊乱，为整体代谢紊 乱的内分泌代谢疾病。因此从代谢组学的角度分析糖尿病患 者体液中的代谢物是一种崭新而有效的渠道。通过对糖尿病 引起的代谢产物变化进行基于核磁共振代谢组学分析，结合各 种模式识别方法和生物信息学方法，可探索疾病发生、发展过 程及机体内物质的代谢途径，并寻找疾病生物标志物以辅助临 床诊断。近年来，国际、国内应用基于核磁共振代谢组学对糖 尿病的研究越来越多，并取得了一定成果。 １．代谢组学在糖尿病基础研究的应用 继Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ开创核磁共振代谢组学在糖尿病领域的应用 后，代谢组学技术逐渐被人们所认知，越来越多的研究者利用 此方法对糖尿病进行研究。Ｈｏｄａｖａｎｃｅ等 通过核磁共振技术 分析马的血液样品，清楚地辨识与糖尿病和胰岛素抵抗相关的 特征信号［低密度脂蛋白（ＬＤＬ）、极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、葡 萄糖、胆碱等］，认为基于核磁共振的代谢组学是研究２型糖尿 病的有效方法，并指出由于幼马胰岛素抵抗的发生率很高，可 作为研究２型糖尿病发病机理和代谢途径的模型。肥胖Ｚｕｅｋｅｒ （ｆａ／ｆａ）鼠作为２型糖尿病的一种重要模型，通过基于核磁共振 的代谢组学技术研究其与正常Ｗｉｓｔａｒ鼠、非肥胖型Ｚｕｃｋｅｒ鼠的 体液，可显著辨识动物模型的年龄、血统、性别、ｆｊ昼变化 Ｊ，同 时研究揭示ｌ『肥胖Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）鼠线粒体功能及蛋氨酸代谢 的异常，可能导致肝脏能量状态的降低，其肝脏组织提取物中 脂肪酸、甘油三酯显著增加，谷胱甘肽及单链不饱和脂肪酸减 少 。。。另外一组研究利用多种代谢组学技术分析表明肥胖 Ｚｕｅｋｅｒ鼠具有更高的血脂、胆固醇浓度，且尿素、花生四烯酸、 维生素Ｅ、牛磺胆酸也是其生物标志物。多组试验显示肥胖 Ｚｕｃｋｅｒ鼠血浆牛磺胆酸浓度较高，叮能表明牛磺酸代谢的改变 与糖尿病进展有关¨ Ｊ。Ｊ．Ｓｈｅａｒｅｒ等 通过对高脂饮食诱发 胰岛素抵抗的Ｃ５７ＢＬ＼６Ｊ大鼠的血液进行代谢组学分析，证实 核磁共振技术在小样本的实验模型中可很好的预测胰岛素抵 抗，标志性代谓十产物如：赖氨酸、亮氨酸、甘氨酸、柠檬氨酸和醋 酸盐等都参与能量代谢过程，可能为胰岛素抵抗所导致代谢紊 乱的结果。 代谢组学更具有对完整组织进行代谢物分析的独特优势， 如Ａｔｈｅｒｔｏｎ等” 分别利用核磁共振氢谱（ Ｈ一核磁共振）和多种 高通量分析方法（如ＧＣ—ＭＳ，ＬＣ—ＭＳ），进行组织提取液和完整 组织（肝脏，心脏，骨骼肌，脂肪）的代谢物分析，结果显示所有 过氧化物酶体增殖激活受体一Ｏｒ．（ＰＰＡＲ— ）表达低的组织中葡萄 ２０１０年１２月第２７卷第１２期Ｊ Ｃｌｉｎ ＩｎｔｅｒｎＭｅｄ￣Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０，Ｖｏ１，２７，Ｎｏ．１２ ·８５５· 糖，氨基酸（丙氨酸，谷氨酰胺）含量明显降低，乳酸含量升高， 从而表明ＰＰＡＲ一０【的表达下降直接导致糖酵解、三羧酸循环的 紊乱，体现了ＰＰＡＲ— 在脂代谢和糖代谢方面的重要作用。 Ｗｉｌｌｉａｍｓ等 证实核磁共振、ＨＰＬＣ、ＧＣ—ＭＳ等方法可相互 者发生心血管疾病和视网膜病变的危险性。虽然Ｒｏｎａｎ Ｒｏｕｓ— ｓｅｌｌ２ 等在一项病例对照研究中，认为基于核磁共振代调｝组学 方法对糖尿病心血管疾病的预测尚缺乏足够的临床适用性。 而Ｂｒｉｎｄｌｅ等 对３６例严重心血管疾病患者和３０例心血管动 脉硬化患者的血浆，进行代谢组学分析，结合ＰＣＡ、偏最小二乘 法．判别分析（ＰＬＳ—ＤＡ）以及簇类软模式法（ＳＩＭＣＡ）、正交 信号校正一偏最小二乘法（ＯＳＣ—ＰＬＳ）等模式识别技术建立了判 别心血管疾病及其严重程度的新诊断方法，具有最小的侵人 间取长补短，获得更丰富的代谢物信息。有学者更提出利用计 算机辅助的模式识别和专家系统方法来阐释得到的核磁共振 数据，将其信号强度数据看作一个代谢物浓度或分泌速率的多 样本数组，进而对样本进行归类 ，找到与基因功能相关的生 物标记物，并将其与生物学途径或代谢网络关联起来，从而推 性，专一性也高达９０％，并可判断心脏病的严重程度。Ｍ￣ｔｋｉｎｅｎ 断出基因的功能，将生理和生化定量分析的数据与生物体的表 型和遗传差异联系起来。 ２．代谢组学在糖尿病及其并发症方面的应用 Ｍａｋｉｎｅｎ等 采用 Ｈ．核磁共振显示脂蛋白脂类窗及低分 子质量代谢物窗，结合主成分分析的方法（ＰＣＡ），区分了１型 糖尿病和非糖尿病样本，显示各种脂蛋白的变化对区分样本起 了决定性的作用。Ａｌｌｉｓｏｎ等 也利用核磁共振分析脂蛋白代 谢组学轮廓来预测２型糖尿病的发生，证明ＶＬＤＬ颗粒和高密 度脂蛋白颗粒（ＨＤＬ）可作为的危险因子预测２型糖尿病， 其中ＶＬＤＬ特别是大颗粒和中等大小颗粒的ＹＬＤＬ浓度与其负 相关，ＨＤＬ与其成正相关，此研究与胰岛素抵抗动脉粥样硬化 研究（ＩＲＡＳ）相一致，显示了致动脉粥样硬化的脂蛋白异常与糖 尿病致病密切相关。Ｓａｌｅｋ等 则分别比较了两种糖尿病模型 鼠（ｄｂ／ｄｂ鼠，Ｚｕｃｋｅｒ肥胖鼠）及糖尿病患者尿液中的代谢物差 异，结果表明三者存在一定的代谢相似性，包括三羧酸循环，核 苷酸代谢，甲胺代谢等的紊乱，除了预期的能量代谢变化（包括 葡萄糖和脂肪酸氧化）外，在核苷酸代谢方面三者也都有所变 化。另外，Ｃｉｕｒｔｉｎ等 从糖尿病患者和正常人尿液的 Ｈ一核磁 共振谱分析中，获得了更丰富的代谢物信息，并将代谢物的浓 度分别以绝对值和相对值表示，结果表明糖尿病人和正常人尿 液中的缬氨酸、丙酮酸、丙氨酸和乳酸的绝对值存在显著差异。 近期Ｌａｎ等 通过 Ｈ一核磁共振分析１型糖尿病患者经胰岛素 治疗及急性胰岛素缺乏及正常人的血浆，发现胰岛素剥夺时乳 酸盐、醋酸盐、尿囊素、酮类增高，预示此时氨基酸及其代谢产 物紊乱，结合ＬＣ—ＭＳ／ＭＳ技术分析表明蛋白质合成及分解、糖 异生、酮体生成、氨基酸氧化、线粒体生物能学及氧化应激等代 谢途径的紊乱在１型糖尿病患者的胰岛素缺乏中可能起到重 要作用。 糖尿病的病理生理变化最终产生全身各重要器官的慢性 并发症，大血管粥样硬化引发冠心病和缺血性或出血性脑血管 病已成为糖尿病患者的首要死亡原因，而微血管病变如糖尿病 肾病、糖尿病视网膜病变也多见，是终末期肾病及失明的重要 原因。目前基于核磁共振代谢组学的研究主要集中于糖尿病 并发症方面。糖尿病患者所伴有的血脂异常是导致心脑血管 病的主要危险因素，核磁共振技术能够基于血液中各组分的扩 散系数不同，无需对血液样品进行物理或化学的分离，而直接 表征不同类型的血清脂蛋白。这种方法已经具体应用在１型 糖尿病患者 和２型糖尿病患者 的血清脂蛋白亚类定量 上，研究结果阐述了脂蛋白代谢异常和高血糖以及糖尿病并发 症之问的相关性，并具体以脂蛋白参数的变化考察了糖尿病患 等¨ 基于核磁共振的代谢组学方法（对比临床诊断数据）诊断 糖尿病肾病的灵敏度为８７．１％（８３．９％），特异性为８７．７％ （９５．９％），体现了该方法对糖尿病肾病的检测和诊断能力。该 研究小组 更收集了６１３例１型糖尿病及患有不同并发症（糖 尿病肾病、视网膜病、心血管病、代谢综合征）的患者血清样品， 通过核磁共振质谱分析，采用聚类分析数据处理方法，获得了 各种并发症之间的关联信息。如糖尿病肾病和代谢综合征存 在明显的正相关性等。但是，由于各并发症代谢特征的交叉重 叠，未能将不同并发症完全区分开来。另外，此研究也结合了 临床常用的生化检测指标（胆固醇、脂蛋白、尿素、肌酐、甘油三 酯、糖化血红蛋白等），分别考察了不同并发症与各检测指标的 相关程度，指出高密度脂蛋白２（ＨＤＬ２）是肾脏损伤的主要标志 物，甘油三酯对血管病变具有重要意义，与许多糖尿病并发症 病理生理研究结果相符，从而为糖尿病并发症的早期临床诊断 提供依据。 ３．代谢组学在糖尿病治疗方面的应用 Ｖａｎ等 利用核磁共振方法比较了正常人和服用罗格列 酮的２型糖尿患者尿液的代谢物变化。结果表明：相对于正常 人，糖尿病患者尿液中柠檬酸、磷酸烯醇式丙酮酸盐、马尿酸以 及几种芳香氨基酸的含量明显升高；相比于糖尿病未服药组， 罗格列酮治疗组的尿液中马尿酸、芳香氨基酸含量明显降低， 并通过代谢物的变化分析了该药物的代谢途径及作用机理。 Ｙａｎｇ Ｑｉｕ等 通过一项临床研究，对２型糖尿病患者使用常用 口服药物：格列本脲、二甲双胍、罗格列酮之一者治疗前及治疗 ８周后的血清、尿液进行核磁共振分析，通过多元分类技术筛选 出有意义的候选代谓十标志物，并认为其在临床治疗辅助决策选 择及临床试验患者分层方面的应用方面有一定的意义。 结语 代谢组学作为一门新兴学科在疾病诊断、药物药理分析等 方面已得到越来越广泛的应用。对于２型糖尿病这一代谢紊 乱性疾病，代谢组学具有独特的优势，可探索２型糖尿病发生 和发展过程中机体内物质的代谢途径，寻找血管并发症的特征 性标志物，并辅助其临床诊断，对高危人群作出风险评估，为广 大的糖尿病患者提供预防、治疗的依据。然而，代谢组学的研 究刚刚开始，仍存在技术不够成熟，体液中代谢物复杂、多样， 分析方法各具优劣等不足。且其最大的挑战在于对代谢产物 的识别，并进一步确认所有代谢物的功能。相信这些理论和技 术问题能在实际应用中不断地完善和提高，使其科研价值得到 更好的体现。 ·８５６· ：２０１０年１２月第２７卷第１２期Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１０．Ｖｏ１．２７．Ｎ０．１２ 参考文献 ［１ ５』Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｒ，Ｌｅｎｚ ＥＭ，Ｗｉｌｓｏｎ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｕｌｔｉ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐｌａｔｆｏｒｍ ａｐ。 ｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｎｏｎｌｉｃ ａｎａｌｖｓｉｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ ｎｏｌｑｌｌａｌ ａｎｄ ｚｕｃｋｅｒ 【１ Ｊ Ｌｉｎｄｏｎ ＪＣ，Ｈｏｌｍｅｓ Ｅ，Ｂｏｌｌａｒｄ ＭＥ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｄｒｕｇ ｓａｆｅｔｙ ａｓｓｅｓｓｎｍｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，２Ｏ０４，９：１Ｉ３１． （ｆａ／ｆａ）ｏｂｅｓｅ ｒａｔｓ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｙｓｔ，２００６，２：１７４．１８３． １ １６ ｊ Ｈｏｌｍｅｓ Ｅ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ Ａｗ，Ｌｉｎｄｏｎ ＪＣ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃ ｉｎｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｏｘｉｃ． ｉｔｙ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｂｉｏｆｌｕｉｄｓ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ｒ０ｘｉｃ０１． ２０００，１３：４７ｌ４７８． Ｊ２ ｆ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ＪＫ，Ｌｉｎｄｏｎ ＪＣ，Ｈｏｌｍｅｓ Ｅ．‘Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ’：ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ ｔｏ ｐａｔｈ０ｐｈｙｓｉｏｌ。ｇｉｃ ａＩ ｓｔｉｍｕｌｉ ｖｉａ ｍｕｈｉｖａｒｉａｔｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ｄａ— ｔａ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１９９９，２９：１１８１．】ｌ８９ Ｌ １ ｌ ７ Ｊ Ｍ￣ｉｋｉｎｅｎ ＶＰ，Ｓｏｉｎｉｎｅｎ Ｐ，Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅ． ｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｂｙ Ｈ—ＮＭＲ ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ．ＭＡＧＭＡ，２００６，１９： ２８１．２９６． ３ ｊ Ｇｅｒｎｌａｎ ＪＢ，Ｂａｕｍａｎ ＤＥ，Ｂｕｒｒｉｎ ＤＧ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｉｎ ｔｈｅ ｏｐｅｎｉｎｇ ｄｅｃａｄｅ ｏｆ ｔｈｅ ２１ ｓｔ ｃｅｎｔｕｒｙ：ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏａｄｓ ｔｏ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｈｅａｌｔｈ．Ｊ Ｎｕｔｒ，２ｏ０４，１３４：２７２９．２７３２． ［１８］Ｈｏｄｇｅ ＡＭ，Ｊｅｎｋｉｎｓ ＡＪ，Ｅｎｇｌｉｓｈ ＤＲ，ｅｔ ａ１．ＮＭＲ—ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｃｌａｓｓ ｐｒｏｆｉｌｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｅｔ，２００９， ８３：ｌ３２．１３９． ：４］全国糖尿病防治 作组．１９９４年中凶糖尿病患病率及 危险因素． １ｆ１华内科杂志，１９９７，３６：３８４ ３８９． ｊ ５ ｌ Ｇｕ Ｄ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ Ｋ，Ｄｕａｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆａｓｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：Ｉｎｔｅｒ－ｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｌｌａｂｏｒａ— ［１９ｊＳａｌｅｋ ＲＭ，Ｍａｇｎｉｒｅ ＭＬ，Ｂｅｎｔｌｅｙ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎａｒｙ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ，ｒａｔ，ａｎｄ ｈｕｍａｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００７，２４：９９．１０８． ［２Ｏ Ｃｉｕｒｔｉｎ Ｃ，Ｎｉｅｏｌｅｓｃｕ Ａ，Ｓｔｅｆａｎ Ｌ１，ｅｔ ａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｕｒｉｎｅ ｂｙ Ｈ—ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ—Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｎｏｒｌｎａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｖｉｓｔａ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ，２００７， ５８：５１－５５． ｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ａｓｉａ（Ｉｎｔｅｒ ＡＳＩＡ）．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ． ２００３．４６：１１９Ｏ．１ １９８． ６ Ｉ Ｈｕ ＤＹ．Ｐａｎ ＣＹ，ＹｌＪ ＪＭ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓ— ｅａｓｅ ａｎｄ ａｂｎｏｒｎｍｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｎａ：ｔｈｅ Ｃｈｉｎａ Ｈｃａｒｔ Ｓｕｒｖｅｙ． ［２１］Ｌａｎｚａ ＩＲ，Ｚｈａｎｇ Ｓ，ｗａｒｄ ＬＥ，ｅｔ ａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ ｂｙ Ｈ— ＮＭＲ ａｎｄ ＬＣ—ＭＳ／ＭＳ ｃｏｎｆｉｒｍｓ ａｌｔｅｒｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｐｉｐｓ ＯＢｅ，２０１０，５：ｅｌ０５３８． Ｅｕｒ Ｈｃａｒｔ Ｊ。２００６：２５７３－２５７９． ［７］胡善联，刘国恩，许樟荣，等．我国糖尿病流行病学和疾病经济负担 研究现状．『ｆ１国卫生经济，２００８，２７：５－８． ８ ｊ Ｈｏｄａｖａｎｃｅ ＭＳ，Ｒａｌｓｔｏｎ ＳＬ，Ｐｅｌｃｚｅｒ Ｉ．Ｂｅｙｏｎｄ ｂｌｏｏｄ ｓｕｇａｒ：ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＮＭＲ—ｂａｓｅｄ ｎｍｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｈｕｍａｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ．ａｎｄ ｔｈｅ ｈｏｒｓｅ ａｓ ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｍｏｄｅ１．Ａｎａｔ Ｂｉｏａｎａｌ Ｃｈｅｍ，２００７，３８７：５３３－５３７． ［２２］Ｌｙｏｎｓ ＴＪ，Ｊｅｎｋｉｎｓ ＡＪ，Ｚｈｅｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ—ｄｅｔｅｒ－ ｍｉｎｅｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｂｃｌａｓｓ ｐｒｏｆｉｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ＤＣＣＴ／ＥＤＩＣ ｃｏｈｏｒｔ：ａｓｓｏｃｉａ． ｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｏｔｉｄ ｉｎｔｉｍａ ｍｅｄｉａ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ，２００６，２３： ９５５－９６６． １９］Ｐｌｕｍｂ ＲＳ，Ｇｒａｎｇｅｒ ＪＨ，Ｓｔｕｍｐｆ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒａｐｉｄ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ＵＰＬＣ ａｎｄ ｃａ—ＴＯＦ ｎｌａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ［２３］Ｄｉｎｇ ＳＹ，Ｔｉｇｎｏ ＸＴ，Ｈａｎｓｅｎ ＢＣ，ｅｔ ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ－ｄｅ— ｔｅｒｎｆｉｎｅｄ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ａｂｎｏｒｎｍｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｏｎｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｅｔａ． ｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．２ｏｏ７，５６：８３８— ８４６． ｔｏ ａｇｅ，ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｄｉｕｍａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ／Ｚｕｃｋｅｒ ｏｂｅｓｅ ｒａｔｓ ａｎｄ ｂｌａｃｋ，ｗｈｉｔｅ ａｎｄ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ．Ａｎａｌｙｓｔ，２００５，ｌ３０：８４４—８４９． 】０｝Ｓｅｒｋｏｖａ ＮＪ，Ｊａｃｋｍａｎ Ｍ，Ｂｒｏｗｎ儿，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｌｉｖｅｒｓ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ ｆｒｏｍ ｏｂｅｓｅ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００６，４：９５６—９６２． ２４ ｆ Ｒｏｎａｎ Ｒ，Ｍｅｎｔｒ６ Ｆ，Ｂｏｕｅｈｅｍａｌ Ｎ，ｅｔ ａ１．ＮＭＲ—ｂａｓｅｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅａｒｄｉ ｏｖａｓｅｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，２ｏｏ７，ｌ３：３９９－４００． ｝ｌ１】Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｒ，Ｌｅｎｚ ＥＭ，Ｗｉｌｓｏｎ ＡＪ．ｅｔ ａ１．Ａ ｎｍｌｔｉ—ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｐｌａｔｆｏｒｎ￣印一 ｐｒｏａｃｈ ｔ０ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ ｈｏｒｎ３ａｌ ａｎｄ Ｚｕｃｋｅｒ ［２５］Ｂｒｉｎｄｌｅ ＪＴ，Ａｎｔｔｉ Ｈ，Ｈｏｌｍｅｓ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ Ｈ—ＮＭＲ— （ｆａ／ｆａ）ｏｈｅｓｅ ｒａｔｓ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｓｙｓｔ．２００６．２：ｌ７４—１８３． ｂａｓｅｄ ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ．Ｊ Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０Ｈ０２，８：１４３９．１４４４． ［１ ２］Ｐｌｕｍｂ ＲＳ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＫＡ，Ｒａｉｎｖｉｌｌｅ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ Ｚｕｃｋｅｒ ｒａｔｓ ａｔ ２０ ｗｅｅｋｓ ｏｆ ａｇｅ ｕｓｉｎｇ ｕｌｔｒａ－－ｐｅｆｆｏｒｎｍｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｏｒ－－ ｔｈｏｇｏｎａｌ ａｅｅｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ—ｏｆ－ｌｉｆｇｈｔ ｎｌａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｍｎ，２００６，２０：２８ｏｏ．２８０６． ２６｝Ｍａｋｉｎｅｎ ＶＰ，Ｓｏｉｎｉｎｅｎ Ｐ，Ｆｏｒｓｂｌｏｍ Ｃ，ｅｔ ａ１．‘Ｈ．ＮＭＲ ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ ａｐ． ｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｄｅａｔｈ．Ｍｏｌ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏ１．２００８，４：１６７． ［２７］Ｖａｎ Ｄｏｏｍ Ｍ，Ｖｏｇｅｌｓ Ｊ，Ｔａｓ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｍｔａｂｏｌｉｔｅ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ａｓ ｂｉｏｍａｒｋｅＹｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｌｍａｌｔｈｖ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｌｑｌｌａ． ｃｏｌ，２００７．６３：５６２．５７４． ［１ ３］Ｓｈｅａｒｅｒ Ｊ，Ｄｕｇｇａｎ Ｇ，Ｗｅｊｉｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｏｎｆｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ—ｉｎ— ｄｕｃｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｇｈ ｆａｔ．ｆｅｄ Ｃ５７ＢＩ／６Ｊ ｍｏｏｓｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．２００８．１０：９５０－９５８． ［２８］Ｑｉｕ Ｙ，Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ Ｄ，Ｃｏｎｎｏｒ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ ａｎａｌ— ｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｅ ｄａｔａ ｏｒ ｆｃａｎｄｉｄａｔｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉ— ａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ，２００８，４：３３７．３４６． １４］ＡｔｈｅｎｏｎⅢ，Ｂａｉｌｅｙ ＮＪ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｈ—ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｏｓ—ｒ ｃｏｐｙ．ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．ｂａｓｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ＰＰＡＲ．．ａ１． ｐｈａ ｎｕｌｌ ｍｕｔａｎｔ ｍｏｕｓｅ ｄｅｆｉｎｅｓ ｐｒｏｆｏｕｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐｈｙｓｉｃｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２００６，２７： １７８．１８６． （收稿日期：２０１０￣５－２８） （本文编辑：李字奇） ·读者·作者·编者· 本刊２０１１年重点内容安排 第１期 高 压诊治新观点 第２期 消化道营养学 第３期 甲状腺疾病 第４期 肺部浸润影的诊断与鉴别诊断 第５期 叭液透析‘ 第６期 恶性ｍ液病感染问题 第７期 心肌病研究进展 第８期 真菌感染 第９期 问质性肺疾病 第１０期 继发性骨质疏松 第１１期 临床免疫相关性疾病 第１２期 运动障碍病新进展
