模型鼠肾小球的实验研究黄 青' 凌志杰2 邹毓华' 钟小明「 杨 赘I 张明海' 罗开源'1.赣南医学院第一附属医院儿科，江西赣州341000；2,赣南卫生健康职业学院临床医学系外科教研室，江西赣州
341000；3,赣南医学院第一附属医院泌尿外科，江西赣州341000［摘要］目的观察骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植对肾病综合征模型鼠肾小球的作用，探讨BMSCs保护肾病综合
征模型鼠肾小球的可能性及其机制。方法从SD大鼠骨髓中提取、分离、纯化、扩增和鉴定BMSCs°21日龄刚断奶 的SD大鼠适应性喂养后，筛选尿蛋白浓度<0.8 g/L作为实验用鼠。随机选取5只实验用鼠作为正常对照称A组。
其余实验鼠按照Bertani法尾静脉注射盐酸阿霉素制作肾病综合征模型鼠。成模后随机分成B、C和D组，每组5只， 分别给予尾静脉注射生理盐水、泼尼松灌胃和尾静脉移植BMSCs细胞悬液。各组大鼠造模前、后，干预后1、4、
8周分别进行24 h尿蛋白定量;干预结束后，处死各组实验鼠进行肾脏病理检查和nephrin、podocin mRNA的测 定。结果造模前,4个实验组的尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)o造模后,B、C和D组的尿蛋白定量 高于A组，差异有统计学意义(P<0.05),但B、C和D组内两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)o干预后,B、C和
D组的尿蛋白定量均高于同期A组，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C和D组内两两比较:C、D两组的尿蛋白定 量均低于同期B组，差异有统计学意义(P<0.05),但同期C、D两组的尿蛋白定量比较，差异无统计学意义(P> 0.05)0干预结束后,在电镜下观察实验各组的肾脏损伤程度为B>C>D>A；B、C和D组的肾小球足细胞相关分子
nephrin mRNA的表达均低于A组，差异有统计学意义(P<0.05),B、C和D组内两两比较:C、D组高于B组，差异
有统计学意义(P<0.05),但C、D组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；相关分子podocin mRNA的表达实验各
组比较，差异无统计学意义(P>0.05)a结论BMSCs移植可保护阿霉素诱导的肾病综合征模型鼠的肾小球损伤，其 机制可能为通过上调肾小球足细胞的nephrin mRNA的表达减轻肾小球损伤和降低蛋白尿。［关键词］骨髓间充质干细胞；肾病综合征；阿霉素；鼠;足细胞相关分子［中图分类号］R332
［文献标识码］A ［文章编号］1674-4721 (2019)10(b)-0016-06Experimental study of bone marrow mesenchymal stem cells in protectingthe glomeruli of model rats with Adriamycin-induced nephrotic syndrome
HUANG Qing1 厶ING Zhi-jie2 ZOU Yu-hua^ ZHONG Xiao-ming1 YANG Yun1 ZHA NG Ming-hai1 LUO Kai-^yuan' 1. Department of Pediatrics, the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Jiangxi Province, Ganzhou
341000, China; 2. Department of Surgery of Clinical -Medicine -Department, Gannan Healthcare Vocational College,
Jiangxi Province, Ganzhou 341000, China; 3. Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Jiangxi Province, Ganzhou 341000, China[Abstract] Objective To observe the effect of bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) transplantation on the
glomeruli of model rats with nephrotic syndrome (NS), and to explore the possibility and mechanism of BMSCs in protecting the glomeruli of model rats with NS. Methods The BMSCs were extracted, isolated, purified, amplified and i-.■dentified forrh bone marrow of SD rats. After adaptive feeding of 21-day-old weaned SD rats, urinary protein concen
tration <0.8 g/L was selected as experimental rats. Five experimental rats were randomly selected as normal control
named group A. The other experimental mice were injected with Adriamycin Hydrochloride into tail vein according toBertani method to make NS model rats. After molding, the rats were randomly divided into group B, C and D, and each
group had 5 rats, and each group was given saline by tail vein injection, Prednisone by stomach and BMSCs cell suspension by tail vein transplantation. Urinary protein was quantified 24 hours before and after the model establishmentand 1, 4 and 8 weeks after the intervention. After the intervention, rats in each group were sacrificed for renal patho-［基金项目］江西省卫生计生委科技计划项目(20155403) ［作者简介］黄青(1984-),女,江西宜春人，硕士，主治医师, 主要研究方向:小儿血液与肾病
16 CHINA MODERN MEDICINE Vol. 26 No. 29 October 2019logical examination and nephrin and podocin mRNA determination. Results There was no statistically signifi-
cant difference in urinary protein quantitation among the中国当代医药2019年10月第26卷第29期•论 著・four experimental groups before model establishment (P>0.05). The urinary protein quantitation of group B, C and D
was higher than that of group A after model establishment respectively, and the differences were statistically significant (P<0.05), but there was no significant difference between groups B, C and D (P>0.05). After intervention, the urinary protein quantitation of group B, C and D was higher than that of group A at the same time respectively, and the differ
ences were statistically significant (Pv0.05). Two comparisons in group B, C and D: the urinary protein quantitation in
group C and D was lower than that in group B at the same time respectively, with significant differences (P<0.05), but there was no significant difference in the urinary protein quantitation between group C and D at the same time (P〉 0.05). After the intervention, the degree of kidney injury in the experimental groups was B>C>D>A under electron mi
croscope. The expression of nephrin in glomerular podocyte-related molecule in group B, C and D was lower than that
in group A respectively, and the differences were statistically significant (Pv0.05), two comparisons in group B, C and D: group C and D was higher than that of group B respectively, and the differences were statistically significant (P<
0.05), but there was no significant difference between groups C and D (R>0.05). There were no significant differences in
the expression of podocin mRNA between experimental groups (Q0.05). Conclusion BMSCs transplantation can protect the glomerular injury of model rats with Adriamycin-induced NS. The mechanism may be to reduce glomerular injury and proteinuria by up-regulating the expression of nephrin mRNA in glomerular podocytes.[Key words] Bone marrow mesenchymal stem cells; Nephrotic syndrome; Adriamycin; Rat; Podocyte -associated
molecules肾病综合征(nehprotic syndrome, NS)是一种以大 PCR仪(BIOER,FQD-48A)；主要试剂：大鼠淋巴细胞
量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症和水肿为主要 分离液仲国医学科学院,LTS1O83P)、胎牛血清(Hy- 表现的临床综合征。NS多为原发性，发病机制尚不明 colne.SH30396.03)、DMEM-LG(Hycolne,SH30272.01),
确。目前的研究表明，免疫失调导致的肾小球足细胞 注射用盐酸阿霉素粉针剂10 mg(海正辉瑞制药有限
损伤与NS发病密切相关叫NS多见于儿童及青少年， 公司，国药准字H33021980)、总RNA提取试剂盒U 约80%为微小病变型叫微小病变型肾病综合征(min
(OMEGA, R6934-02),反转录试剂盒(Fermentas ,K16
imal change nehprotic syndrome,MCNS)以弥漫性肾小 球脏层上皮细胞足突消失或融合为主，目前临床上多 22),SYBR Green I Realtime PCR 试剂盒(Takala.208
采用以糖皮质激素为主的综合治疗。儿童正处于生长
054) ,2xPCR master mix(Fermentas, K0171 )0发育关键期，大量蛋白尿和长期服用激素等会影响患
1.3 BMSCs提取、培养及鉴定儿的生长发育和心身健康。此外，根据国际小儿肾脏 60-80 g雄性SD大鼠颈椎脱臼处死，取出双股 研究组円报道约有20%的NS患儿可岀现激素耐药表 骨和胫骨。PBS冲洗骨髓腔，经大鼠淋巴细胞分离液 现。因此,探索一种安全有效的治疗方法已成为儿科
分离单个核细胞。用贴壁法纯化培养BMSCs。培养基
临床亟待解决的问题。为含10 %胎牛血清、100 U/L青、链霉素、2 mmol/L 骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells, 谷胺酰胺的DMEM-LG完全培养基。通过流式细胞术
BMSCs)具有增殖、分化、分泌和免疫调节等功能。近
和诱导分化对BMSCs种子细胞进行鉴定。鉴定合格 年来很多学者研究表明,BMSCs在损伤修复、再生、免 后种子细胞按梯度降温法进行冻存。待移植前，取出 疫调节等方面具有重要作用代本研究采用体外扩增 BMSCs种子细胞复苏后扩增培养。的大鼠BMSCs经尾静脉途径移植进入阿霉素诱导的
1.4实验分组及处理MCNS鼠模型体内，观察蛋白尿和足细胞情况探索其
疗效和机制。1.4.1造模 断奶日龄为21 d的雄性SD大鼠,体重为
1材料与方法(40±8.5) g,适应性喂养7 d,测尿蛋白值＜0.8 g/L者
1.1实验动物作为实验用鼠。随机抽取5只实验用鼠作为正常对照
60-80 g和断奶日龄为21 d的雄SD大鼠均购于 命名为A组，其余实验用鼠按Bertani法冋进行造模。 赣南医学院动物实验中心［SCXK(赣)2014-0001,清 注射用盐酸阿霉素粉针剂10 mg,临时用生理盐水配
洁级］，实验中SD大鼠饲养和处置均符合实验动物伦 成2 mg/ml的溶液，非麻醉下尾静脉一次性按7.5 mg/kg 理原则。体重注射阿霉素,14 d后尿蛋白定量＞30 mg/24 h表 1.2主要仪器与试剂示造模成功，认定为NS模型鼠并随机分成B、C、D组， 主要仪器:流式细胞仪(COULERT,EPICS XL型)，
每组各5只。CHINA MODERN MEDICINE Vol. 26 No. 29 October 2019
17.论 著.中国当代医药2019年10月第26卷第29期1.4.2分组处理 将P4~P5代BMSCs,配成浓度约lx
♦ZHIO。个/ml的细胞悬液，在D（干细胞治疗）组大鼠成模
CD90后的第2天和第8天分别经尾静脉注射2 ml BMSCs
E6悬液（约2xl06个BMSCs）。与D组干预相同时间,A
（正常对照）、B（空白对照）两组大鼠经尾静脉注射等
量生理盐水。C（激素治疗）组大鼠在成模后第2天开
始按泼尼松5 mg/（kg-d）灌胃给药，连续给药8周。1.5观察指标及检测方法1.5.1尿蛋白定量及检测方法 将实验鼠置入代谢笼
中,代谢笼下置干净空瓶。为防止尿液变质，空瓶中预 先加入1 ml的甲醛。24 h后，收集尿液送检验科测量
尿液总体积和尿蛋白浓度，计算得出24 h尿蛋白量。 收集次数与时间：①第1次（造模前），购买回SD大
鼠适应性培养第7天。②第2次（造模后），模型鼠注
射阿霉素第14天。③第3次（干预后4周），以D（干细 胞治疗）组首次干预后第4周。④第4次（干预后8周）,
以D（干细胞治疗）组首次干预后第8周。1.5.2肾脏病理及检查方法干预结束后，颈椎脱臼法
处死大鼠,无菌条件下快速取出双肾。其中左肾用无 菌剪刀分成上下两份，上份经10%甲醛液固定，进行
石蜡包埋、切片和六胺银染色，用于电镜观察。1.5.3足细胞相关分子nephrin、podocin mRNA及检测 方法无菌取出的右肾,用剪刀分成约100 mg大小, 立即置入液氮中用于RT-PCR。引物设计参照文献
CD34[6],RNA提取、反转录和RT-PCR按照试剂盒说明
书进行。1.6统计学方法数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析，计量 资料用均数土标准差G土$）表示，组间采用One-Way
ANOVA和组内进行Bonferroni-i检验，以P<0.05为 差异有统计学意义。2结果ib iee 1B8BFE2.1 BMSCs 鉴定2.1.1 BMSCs表型P5代对数生长期的BMSCs经用
流式细胞仪检测后，BMSCs表型CD90+、CD29+,
CD45\\CD34（图 1）,其中 CD90、CD29、CD45、CD34~ 66
阳性细胞群的荧光吸收峰分别为98.2% ,99.1%,
1.32% 和 1.01%0♦»1
99
2.1.2 BMSCs分化 成脂诱导2周后进行油红0染色,
。可见染成红色的脂肪细胞（图2）o成骨诱导3周后进 甜
行VonKossa染色，可见分化的成骨细胞包浆内有黑 色物质沉淀物（图3）。•1 l 1・
2.2实验各组造模前、造模后、干预后不同时间24 h尿 rtimD蛋白定量的比较A:CD9O 阳性；B：CD45 阳性；C：CD34 阳性；D：CD29 阳性造模前,4个实验组的尿蛋白定量比较，差异无图1 BMSCs流式细胞术检测结果18 CHINA MODERN MEDICINE Vol. 26 No. 29 October 2019中国当代医药2019年10月第26卷第29期•论 著•成脂细胞经油红0染成红色(200x)成骨细胞经VonKossa染成黑色(200x)图2 BMSCs体外诱导分化成脂肪细胞图3 BMSCs体外诱导分化成骨细胞统计学意义(C0.05)。造模后,B、C和D组的尿蛋白 期A组，差异有统计学意义(P<0.05)；B、C和D组内 定量均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05),但B、
两两比较:C、D两组的尿蛋白定量均低于同期B组,
C和D组内两两比较，差异无统计学意义(P>0.05)o 差异有统计学意义(P<0.05),但同期C、D两组的蛋白 干预后1、4、8周,B、C和D组的尿蛋白定量均高于同
尿定量比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。表1实验各组造模前、造模后、干预后不同时间24 h尿蛋白定量的比较(mg,牡s)收集时间A组B组C组D组F值P值Pb组与A组比较值Pb组与C组比校值Pb组与D组比较值Pc组与D组比较值造模前6.82±0.607.12±0.646.80±0.517.21 ±0.460.9840.4181.0001.0001.0001.000造模后7.07±0.3635.19±3.7137.41±7.7435.81 士3.3159.609<0.001<0.0011.0001.0001.000干预后1周7.30±1.8467.65± 16.6631.88±10.9637.86±6.1129.599<0.001<0.001<0.0010.0011.000干预后4周10.01±1.647&22±7.8635.75±5.6432.81 土6.4087.936<0.001<0.001<0.001<0.0011.000干预后8周14.44±5.9279.91 ±11.9364.10±14.7042.62± 11.1422.006<0.001<0.0010.0430.0150.3622.3肾脏病理C、D组均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05),但
干预结束后，在电镜下观察各组肾脏病理结果：
C、D组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；相关分 图4A为正常对照大鼠肾脏电镜下无明显异常，图4B 子podocin mRNA的表达实验各组比较，差异无统计
为空白对照大鼠肾脏电镜下可见肾小球脏层足细胞
学意义(Q0.05)。明显空泡变性，系膜区可见较多电子致密物沉积，足
3讨论突广泛融合(+++)。图4C为激素治疗组，电镜下肾小 NS是儿童泌尿系统的常见病,多为原发性，以微 球脏层足细胞空泡变性较少，可见局灶节段性足细胞 小病变型居多。MCNS的光镜下肾小球基本正常，电 融合(+),系膜区少量电子致密沉淀物。图4D干细胞 镜下弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突消失叭阿霉素
移植组，电镜下肾小球脏层足细胞空泡变性极少，可 诱导的肾病综合征鼠模型于1982年由Bertani等率 见局灶节段性足细胞融合(+),系膜区未见电子致密 先报道,具有造模简便、成功率高、稳定性好等优点， 沉淀物。是公认较好MCNS鼠模型叫 本实验采用Bertain法，
2.4足细胞相关分子nephrin、podocin mRNA表达尾静脉一次性大剂量(7.5 mg/kg)注射盐酸阿霉素进
图5为足细胞相关分子nephrin、podocin mRNA 行造模，注射14 d后尿蛋白定量均>30 mg/24 h,成模 Real time PCR电泳结果，图6为各基因采用2仏皿相
率达100%。对定量的方法进行统计结果。Ct值为定量PCR仪检 BMSCs是骨髓来源的成体干细胞,具有干细胞的 测到反应体系中荧光信号的强度值，△ ACt=(Ct目的
增殖、分化、旁分泌、免疫调节、低免疫源性和损伤修
基因-Ct管家基因)实验组-(Ct目的基因-Ct管家基 复等功能。本实验通过体外诱导培养BMSCs成功分 因)正常对照组。采用2-AAQ可以得到nephrin.podocin
化成骨细胞和脂肪细胞，这与文献円报道结果相符。此
基因相对于B-actin基因的相对定量值。足细胞相关 外,BMSCs还可分化为骨细胞叭软骨细胞叫神经细 分子nephrin mRNA的表达B、C和D组均低于A组，
胞g等细胞。除了分化外,BMSCs还可分泌多种细胞
差异有统计学意义(P<0.05) ； B、C和D组内两两比较： 因子，如肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1、神经CHINA MODERN MEDICINE Vol. 26 No. 29 October 2019
19•论 著.中国当代医药2019年10月第26卷第29期nephrinpodocinB -actinA B C DA.正常对照组；B.空白对照组；C.激素治疗组；D.干细胞移植组；
以p-actin为参照，各组足细胞相关分子nephrin、podocin mRNA表 达情况图5足细胞相关分子mRNA逆转录后RT-PCR电泳结果B以p-actin为参照，采用相对定量的方法进行统计，与B组比
较,T<0.05图 6 足细胞相关分子 nephrinxpodocin mRNA RT-PCR相对定量的结果体干细胞。Yang等口在BMSCS移植治疗局灶节段性 肾小球硬化鼠模型的实验中发现:BMSCs移植可能通过
上调MMPC'IMP和下调IL-6、TNF-a来降低尿蛋白、
血肌酹和尿素氮水平。Jiao等皿在体内外实验中发现:
CBMSCs移植能通过激活Wnt/p-Catenin通路减少顺 钳诱导的肾损伤。刘倩等问研究发现脂肪干细胞移植 能减轻阿霉素诱导的肾病综合征鼠模型蛋白尿水平。本研究中,造模前,4个实验组SD大鼠的尿蛋白
定量比较，差异无统计学意义(宀0.05)。造模后，模型
(B、C、D)组的尿蛋白定量明显高于正常对照(A)组， 差异有统计学意义(P<0.05)；模型组组内比较，差异 无统计学意义(P>0.05)o干预后1、4、8周，激素治疗 (C)组和干细胞移植(D)组模型鼠尿蛋白水平低于空
DA.正常对照组无明显异常;B.空白对照组大量足细胞空泡样变性、 电子致密物沉积和大量足细胞融合(+++)；C.激素治疗组少量的空泡
白对照(B)组，差异有统计学意义(P<0.05)；激素治疗
组和干细胞移植组比较,差异无统计学意义(/>>0.05), 提示BMSCs移植能减轻阿霉素诱导的MCNS鼠模型
变性和足细胞融合(+),少量的电子致密沉积物;D.干细胞治疗组极少
蛋白尿。MCNS蛋白尿的产生主要与肾小球滤过膜的结
的空泡变性和足细胞融合( + ),无电子致密沉淀物图4实验各组实验鼠肾脏病理电镜下观察结果(200x)构与功能的受损有关。电镜下观察实验各组大鼠肾脏 发现:正常对照组无明显异常；空白对照组肾小球脏
生长因子、血管内皮生长因子等吟⑹。BMSCs具有取 材方便,提取分离简单的优点，是目前研究最多的成20 CHINA MODERN MEDICINE Vol. 26 No. 29 October 2019层足细胞明显空泡变性,系膜区可见较多电子致密物
中国当代医药2019年10月第26卷第29期沉积,足突广泛融合(+++);激素治疗组肾小球足细胞
•论 著・罔包玉龙，杨瑞，刘禾，等.阿霉素大鼠肾病综合征模型最佳
少量空泡变性，可见局灶节段性足细胞融合( + ),系膜 区少量电子致密沉淀物。干细胞移植组肾小球脏层足
剂量的筛选[J].动物医学进展,2018,39(5)：61-63.[9|Zhang J,Jiang N,Yu H,eZ oZ.Requirement of TGFp signaling
细胞空泡变性极少,可见局灶节段性足细胞融合( + ), 系膜区未见电子致密沉淀物。病理结果表明:BMSCs 移植能减轻阿霉素对肾脏的损伤。for effect of fluoride on osteoblastic differentiation [J].Biol Trace Elem Res ,2019,187(2)： 492-498.[10]Bai X,Li G,Zhao C,e£ o/.BMP7 induces the differentiation
of bone marrow-derived mesenchymal cells into chondrocyte [J].Med Biol Eng Comput,2011,49(6) ：687-692.肾小球足细胞及其足突间的裂孔隔膜是肾小球
滤过膜的重要部分㈣。nephrin在肾脏中只表达于足细
胞。nephrin蛋白是裂孔膜栅栏样结构的重要部分。 nephrin分子胞夕卜区与相邻足突nephrin分子交互形成
[1 l]Ruan H,Xiao R Jiang X,e£ a/.Biofunctionalized self-assembly
of peptide amphiphile induces the differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into neural cells [J].Mol
滤过网，与裂孔隔膜一起阻止血浆蛋白漏入尿液中的。
本课题组通过检测肾小球足细胞相关分子nephrin和 nephrin mRNA的表达发现，模型组的肾小球足细胞
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cell transplantation improves radiation-induced heart injury through DNA damage repair in rat model|J].Radiat Environ
相关分子nephrin mRNA的表达均低于正常对照组， 差异有统计学意义。模型组组内比较干细胞治疗组和
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激素治疗组均高于空白对照组，差异有统计学意义
(P<0.05),但干细胞移植组和激素治疗组比较，差异 无统计学意义(乃0.05),提示阿霉素诱导能下调nephrin
进展[JJ.中国小儿急救医学,2016,23(1):57-61.[14] Guo JQ,Gao X,Lin ZJ,eZ a/.BMSCs reduce rat granulosa
mRNA的表达,BMSCs移植可上调nephrin mRNA的 表达。因此，本课题组认为,BMSCs可能通过上调
cell apoptosis induced by cisplatin and perimenopause [J]. BMC Cell Biology,2013,14：l&[15] 邱纪玲，王晓彤,周激雯.间充质干细胞条件培养液修复
nephrin mRNA的表达来减轻阿霉素对肾小球足细胞
的损伤。多种疾病损伤的潜能[J].中国组织工程研究,2019,24(29)： 4743-474&综上所述,BMSCs移植能保护阿霉素诱导的 MCNS模型鼠的肾小球损伤。其可能机制为BMSCs
|16|李淑华，高丽莲,陈系古.表达肝细胞生长因子的大鼠骨
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通过上调nephrin mRNA的表达，减少足细胞空泡样
变性和足突融合保护肾小球，从而降低蛋白尿水平。[参考文献|[1] 李永珍，何庆南.原发性肾病综合征免疫发病机制研究进
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