1例良性复发性肝内胆汁淤积症1型随诊14年

综述及个案报道

１例良性复发性肝内胆汁淤积症１型随诊１４年

陈仁订1，陈秀奇2，单庆文3

1.德保县妇幼保健院，广西 百色 533700；2.广西医科大学第一附属医院，广西 南宁 532100

[中图分类号]R575

[文献标识码]A

[文章编号]2096-5249(2020)20-0213-03

患儿，男，年龄：14岁8月，约1个月大时，开始出现皮肤巩膜黄染，黄染程度因感染会加重，黄染加重时伴有皮肤骚痒出现，后因反复黄染，曾区内外多个医院多次就诊，退黄效果不明显。因黄疸及皮肤骚痒于2006年9月20日(1岁9个月)第一次入住我科治疗，检查肝功能(21/9)：总胆红素110.1μmol/L，直接胆红素59.1μmol/L，间接胆红素51μmol/L，白蛋白26.2g/L，丙氨酸氨基转移酶47U/L，天门冬氨酸氨基转移酶52U/L。同时查血常规、凝血、梅毒及HIV抗体、甲丙丁肝炎病毒、TORCH、血氨、免疫球蛋白三项、淋巴细胞亚群匀未见明显异常。住院时予门冬氨酸钾镁、茵桅黄、鲁米那退黄治疗，用药2周后复查未见发有任何效果，肝功能(8/10)：总胆红素1.5μmol/L，直接胆红素93.8μmol/L，间接胆红素70.7μmol/L，白蛋白27.1g/L，丙氨酸氨基转移酶37U/L，天门冬氨酸氨基转移酶61U/L。腹部彩超：肝肿大；胆胰脾二维及彩色多普勒超声未见异常。肝穿病理：小叶结构尚清楚，肝细胞弥漫性轻度水变性，毛细胆管内胆栓形成，肝窦狭窄，枯否细胞增生，汇管区扩大，纤维化2期，伴少量白细胞浸润，胆管上皮增生，但10个较完整的汇管区内仅有一个见有完整的小胆管存在，黄疸可能与肝内小叶间胆管减少有关，诊断为：先天性非溶血性黄疸，继续予门冬氨酸钾镁、茵栀黄、熊去氧胆酸片护肝退黄止痒处理后患儿黄疸能缓慢减退。出院复查肝功能(26/10)：总胆红素52.3μmol/L，直接胆红素33.8μmol/L，间接胆红素18.5μmol/L，直/总胆比值0.65，白蛋白26.9g/L，丙氨酸氨基转移酶33U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L。10月27日出院后患儿未规范治疗，此后患儿反复出现皮肤巩膜黄染、瘙痒，首先出现皮肤瘙痒，约半天到1天左右，开始有巩膜和皮肤黄染，皮肤颜色逐渐加深，曾查肝功能示总胆红素达800以上(未见单)，皮肤瘙痒明显，严重时影响睡眠，偶有小便为浓茶样，大便成白陶土样，自行予中药(具体药名不详)及茵栀黄口服治疗，大约用药1个月左右后逐渐好转，约几个月后皮肤能恢复正常，每年皮肤巩膜黄染消退后，大约能保持正常大多为1个月至2个月左右，少数时候能保持到5个月。2019年8月7日进一步治疗入院，患儿无黄染，但仍有皮肤瘙痒。个人史：系第1胎第1产，2005年11月24日足月剖宫产出生。出生体重2.8KG，无窒息、无黄疸等。既往

史查出G6PD缺乏病史。母孕期无特殊服药史。无放射线及农药接触史。生长发育落后。学习成绩一般。身高139cm(<-3SD)，体重32kg(<-3SD)。①体格检查查体：T：36.7℃，P：次/分，R：20次/分，BP：103/66mmHg。神志清楚。特别面容，眼距宽，双眼秒凹陷，尖下额，低耳位，招风耳。全身皮肤黝黑、干糙，未见皮疹，躯干、四肢皮肤见散在抓痕，双足、双手掌皮肤角质增厚。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽部稍充血。双侧扁桃体II°肿大，表面无脓性分泌物，声音正常。颈软，无抵抗。胸廓对称无畸形，无局部隆起或凹陷，胸壁无压痛，肋间隙正常。双肺叩诊呈清音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音。心率次/分，心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及杂音。腹部外形正常。全腹柔软。无压痛及反跳痛。肝脏肋下2cm可触及，边清，质中。脾脏肋下未触及。肠鸣音正常。四肢无畸形，手指较短，未见杵状指(趾)。②入院检查肝功能(7/8)：总胆红素15.8μmol/L，直接胆红素9.5μmol/L，间接胆红素6.3μmol/L，丙氨酸氨基转移酶36U/L，天门冬氨酸氨基转移酶38U/L。乳酸3.280mmol/L。全血血氨测定98ug/dL。优生四项、感染性疾病综合性检查、尿液巨细胞病毒DNA、血铜、铜蓝蛋白未见明显异常。眼科会诊双眼前段结构(-)，屈光间质透明，眼底未见异常。韦氏儿童智力量表测验结果：语言量表76 边界智力；操作量表95 平常智力；全量表83 低常智力。小儿社会适应能力：10分(正常)。 处理：患儿评估智力一般；泌尿系彩超提示右肾错构瘤可能性大；胸椎、腰椎平片检查未见异常；肝穿病理【组织学】送检组织显微镜下未见完整肝小叶结构，部分区肝细胞结节状排列，肝细胞普遍水肿，部分肝细胞内及毛细胆管内可见淤胆，肝窦稍扩张，小叶内可见点状坏死及小范围碎片状坏死，汇管区增宽，较多纤维组织增生，检查其中10个汇管区，其中仅有3个可见成熟小叶间胆管(0.3)，伴较多淋巴细胞浸润。【免疫组化】HBsAg(-)，HBcAg(-)，CK7及CK19显示大部分汇管区无成熟小叶间胆管。【特染】银染显示网状支架部分区紊乱，masson显示汇管区大量胶原纤维增生并有分割肝小叶形成假小叶趋势，铁染阴性，铜染阴性，PAS及D-PAS未见异常。【诊断】胆汁淤积性肝炎并早期肝硬化，可能与小叶间胆管成熟障碍有关。考虑为Alagilles综合征，各项指标详见表1。

表1 不同时间检查的各项指标数据

时间

2006-9-212006-10-82006-10-162006-10-262019-8-72019-8-13

总胆红素μmol/L

110.11.594.452.315.810.1

直接胆红素μmol/L

59.193.86133..57

间接胆红素μmol/L

5170.733.418.56.33.1

ALT473726333630

AST5261963826

TBA

GGT3432251715.714.7

44.26239.5

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综述及个案报道

2020年10月 第20期

变浅，黄染间期总胆红素正，肝活检有肝细胞肿胀，毛细胆管内见淤胆，肝窦扩张，肝小叶有点状死，小范围碎片状坏死，汇管区增宽，较多纤维组织增生，汇管区增宽，较多纤维组织增生，检查其中10个汇管区，其中仅有3个可见成熟小叶间胆管(0.3)，伴较多淋巴细胞浸润。

患儿肝穿活检结果，与文献报道不相符，组织学表现微

图1　肝细肝普扁水肿。

镜下未见完整肝小叶，部分区域肝细胞结节状排列，肝细胞普遍水肿，部分肝细胞内及毛细胆管内可见淤胆，肝窦稍扩张，小叶内可见点状坏死及小范围碎片坏死，汇管区增宽，较多纤维组织增生，检查其中10个汇管区，只有3个可见成熟小叶胆管，表现与Alagilles综合征接近。本次入院时患儿无皮肤黄染，只有轻微皮肤痛痒，入院后肝功能、血氨、血脂等检查结果匀无明显异常。2006年第一次结果提示：小叶结构尚清楚，肝细胞弥漫性轻度水肿性，毛细胆管内胆栓形成，肝窦狭窄，枯否细胞增生，汇管区扩大，纤维化2度，伴少量白细胞浸润，胆管上皮增生，但10个较完整的汇管区内仅有一个见有完整胆小管存在。两次活检结果比较，两次提示胆小管缺少，第二发现有小状坏死和片状坏死，说明经过10多年的病程，目前患儿无肝衰竭等情况。ATP8B1其因突变可发生PFIC1和BRIC两种因严重程度和结局不同的两个诊断，染色体定位于18q21-22区域。不同区域蛋白功能不同，BRIC患者的基因突变发生于基因组的非保守区域，

图2　可见小叶内点状坏死及小范围点状坏死良性复发性肝内胆汁淤积症(benignrecurrent intrahepatic cholestasis,BRIC)于1959年由Summerskill与Walshe首先对其临床表现进行了描述,是一种罕见的常染色体隐性遗传性肝脏疾病，发现至今报道100多例，其儿童约20余例，其临床特征为自限性反复发作的黄疸伴严重皮肤瘙痒，黄疸持续时间不一，长者可持续数月甚至数年，短者仅持续数周, 除反复黄疸及骚痒外，伴恶心、脂肪常泻、体重下降、出血，肝脾大、瘀斑。无肝掌、蜘蛛痣、黄斑痘，流感样前驱下状、胃肠炎及焦虑是最常见的诱因。而在黄疸恢复期临床表现和血生化指标均可完全正常，且不会进展为肝硬化。女性妊娠期和口服避孕药时出现的肝汁淤积症，有类似的典型症状，不除与外雌激素作用相关。本病的诊断主要依赖于临床病史及临床表现，并结合B超、肝活检、逆行性胆管造影及经皮经肝胆管造影等检查可协助诊断。本报道患儿，病程14年时间，通过该患儿的肝组织活检及各生化指标的变化很明确诊断。通过基因检测诊断技术。本例患儿ATP8B1其困，结果一个错议突变chr18:55338708,C.1942G>C,(P.A2P)和1个缺失突变chr18:5535339-55352340,c.1437-1438delTCinsATG,p.H479Qfs.双重杂合突变在，第二条突变基因来源于其母，其母携带的突变基因为chr18:5535339-55352340,c.1437-1438delTCinsATG,p.H479Qfs.第一条突变基因不排除来于其父可能(没有收集其父亲的样本)。目前以有文献报道的就有70余种基因突变.

该患儿14年间反复出现黄染、骚痒，骚痒后出现黄染；黄疸期与黄疸间期患儿总胆红素相差10倍，总胆红素最高可高达800以上，以直胆升高为主，伴胆汁酸升高、大便颜色

[1]

最终该突变没有发展为进行性或肝功能衰竭。前者进行性加重，进行性家族性肝内胆汁淤积及家族性黄染的患儿者黄疸不会消退，进行性肝损伤[3]。最后发展成肝衰竭，一般予肝移植或汁分流术等治疗，如无治疗，10~20岁肝衰竭死亡，后者BRIC黄疸间期生化及肝功能成恢复正常，不会发展成肝衰竭。PFIC1和GFC一样黄疸期或黄疸间期都不会有皮肤黄染消退的时候。患儿重度营养不良、伴有G6PD乏及肾错构瘤，为一种未被报道过的新突变点，如果单纯从肝组织活检判断，容易与Algilles综合征误诊。本患儿无脂肪泻、感音神经性耳聋等症状，可能与突变位点相关。治疗上本患儿大部分时间未在医院行规范治疗，而是于小诊所口服中草药，具体药物不详，对黄疸及骚痒的治疗不确定。国外有报道体外白蛋白透析吸收剂回收系统(Molecular Adsorbents Recirculating System,MARS)能快速去除胆汁酸，从而迅速缓解瘙痒症状[5]，国外学者回顾性研究示，鼻胆管引流术(Nasobiliary Drainage,NBD)将胆汁排出体外，对退黄和减少骚痒效果明显[6]。骚痒症，常规为消胆胺和熊去氧胆酸治疗，但效果不佳[7]。参考文献

[1] Summerskill WH and Walshe JM. Benign recurrent intrahepatic

‘obstructive’ jaundice. Lancet 31: 686-690, 1959.

[2] Luketic VA and Shiffman ML. Benign recurrent intrahepatic

cholestasis. Clin Liver Dis 8: 133-149, 2004.

[3] 徐铬益、陆伦根，良性复发性肝内胆汁淤积诊治进展.

[4] 李雪松、刘圣烜、刘艳、黄志华 良性复发性肝内胆汁淤积症1

例报道.

[5] Stange J, Hassanein TI, Mehta R, Mitzner SR, Bartlett RH. The

molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: A summary of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical

（下转第232页）

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5　讨论

医疗器械的检测准确性关系到临床疾病的诊断、治疗及预后评估等方面[4]，因此医疗器械检验检测机构应最大程度的为医疗机构提供专业、准确的仪器检测报告，而医疗器械检测仪器的运行是保证检验质量的必要条件，在日常工作中我们发现本机构内每年仪器故障率较高，且故障原因出现在仪器运行中的各个环节，其中一项重要原因是仪器未能按规定进行日常维护及保养，且维护及保养记录不完善，导致部分仪器长时间处于亚正常状态运行，不仅对检验结果造成影响，而且还可导致仪器故障频发，对仪器检测工作造成严重影响，现已有相关研究指出了仪器维护保养在检测工作中的重要性[5-6]。因此为减少仪器故障的发生，本机构自2019年开始对仪器设备日常及维护保养工作进行规范管理，以期提升本机构医疗器械检测质量，更好的为医疗工作服务。

通过了解以往本机构内检测仪器的维护保养及故障情况，我们发现仪器维护保养工作缺乏专人管理，而且没有明确的岗位分工，导致部分仪器日常维护及保养记录缺失，且大部分检验人员缺乏对仪器维护及保养工作认识，对维护保养的重视程度不够，未能按照规定每日进行仪器维护及保养，或是进行维护保养后未填写记录，导致仪器在运行过程中出现故障，或是同一样品的检测结果差异较大等。为解决这一现状，我院成立专门的仪器维护保养管理小组，负责仪器的维护保养工作安排及监督，将每个仪器及相应的维护保养工作分配到人，使仪器维护保养内容分工明确，便于监管工作的顺利开展，同时对检验人员进行仪器操作、维护及保养培训，使工作人员对检测仪器具有基本了解，且熟练掌握

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仪器操作方法、操作流程及维护保养内容等，此外还应使其认识到日常维护及保养在检测工作中的重要性，通过多种途径提升工作人员的工作责任心及工作积极性。经过对仪器维护保养的规范管理，我们发现规范进行日常维护保养后本机构的仪器正确使用率较管理前明显提高(P<0.05)，且故障发生率较管理前呈明显下降(P<0.05)，管理后本机构工作人员对检测仪器的使用满意率也较前明显提升(P<0.05)，说明仪器日常维护保养与检验质量的高低关系密切，只有规范正确的使用并维护仪器才能使仪器保持最佳状态，从而保证检验工作的顺利进行，才能更好的为医疗行业服务。

综上，在日常检测工作中，我们应该重视仪器的日常维护及保养工作，通过每日维护及保养工作能够使工作人员确保仪器运行状态，及时发现问题并解决，最大程度的避免试验过程中出现的故障，提高检测效率及检测准确性。参考文献

[1] 林立明. 浅析我国医疗器械行业发展现状及发展趋势[J]. 科技创

新导报, 2016, 13(21): 107-108.

[2] 李静莉, 郑佳, 余新华. 在用医疗器械科学监管的形势分析与建

议[J]. 中国医疗设备, 2015, 30(1): 68-70.

[3] 杜梦楠, 丁蔚, 马宪礼. 低温等离子灭菌器日常维护与保养[J].

中国医疗器械信息, 2015,15(2): 66-67.

[4] 徐梓添, 储呈晨, 钱建国, 等. 在用大型医疗设备维护保养质量

督查与评价的研究[J]. 中国医疗设备, 2016, 31(10): 16-19.

[5] 吴晓波. 医疗器械临床使用的安全管理及设备维修保养管理[J].

2015, 9(9): 284.

[6] 赵欣然. 精密医疗器械设备维修与保养的必要性探究[J]. 科学技

术创新, 2017, 7(7): 100-100.

（上接第214页）

experience from 19 centers. Artif Organs. 2002;26: 103-10.

[6] Tolga Yakar 1Mehmet Demir 2Huseyin S. Gokturk. 3Ayse G. Unler

Kanat3Alper Parlakgumus4Birol Ozer1Ender Serin1Nasobiliary Drainage for BenignRecurrent Intrahepatic Cholestasis inPatients Refractory to StandardTerapy.

[7] Drees K aZA, al Amir A, Abdulla A. Ann. Benign recurrent intrahepatic

cholestasis in a Saudi child. Trop Pediatr. 1999; 19: 215-7.

[8] Bull LN, van Eijk MJ, Pawlikowska L, et al: A gene encoding a

P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat Genet 18: 219-224, 1998.

[9] Harris MJ, Le Couteur DG, Arias IM. Progressive familial

intrahepatic cholestasis: genetic disorders of biliary transporters. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 807-17.[10] Chhetri D, Gupta R, Duseja A, et al. Benign recurrent intrahepatic

cholestasis (BRIC) in an adult. Trop Gastroenterol 2007; 28: 186-7.

（上接第220页）

是当前社区儿童保健工作中的一项重要工作，随着生活水平的不断提高，人们保健意识逐渐增强，社区儿童保健也逐渐被人们关注。社区儿童保健主要指的围绕着社区，合理借助社区资源来对儿童保健进行有效干预与管理，从而促进社区儿童健康发育。根据研究表明，社区儿童保健干预对婴幼儿早期发育有着重要作用，保健人员首先为婴幼儿制定个性化干预方案，通过定期给予婴幼儿家属健康保健知识宣教，增强家长们的保健意识，同时通过定期随访，给予正确的饮食保健指导与功能训练，并及时了解婴幼儿的生长发育情况，从而有效调整干预方案，有效促进婴幼儿的早期生长发育[4-5]。

综上所述，社区儿童保健干预对婴幼儿早期发育有着显

著影响，有利于婴幼儿早期健康生长发育。参考文献

[1] 吴清萍. 对婴幼儿进行标准化儿童保健干预对其早期发育的影响

[J]. 当代医药论丛, 2018, 16(19): 67-68.

[2] 黄晓凤, 郭丽纯, 欧丽华. 采用儿童保健干预对婴儿的生长发育

造成的影响观察[J]. 现代诊断与治疗, 2019, 30(01): 109-110.[3] 王秀云, 练亮宇, 廖庆华. 健康教育干预在基层儿童保健中实施

对婴幼儿发育影响[J]. 医学食疗与健康, 2018, 16(09): 187-187.[4] 谢高梅. 采用儿童保健干预及护理对策对婴幼儿的神经心理发育

的影响研究[J]. 国际检验医学杂志, 2018, 40(A02): 258-259.

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发育影响的效果分析[J]. 中国生育健康杂志, 2019, 30(6): 505-509.

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