药理学讲稿之第四十二章-抗疟药

第四十二章 抗疟药

抗疟药是一类预防或治疗疟疾的药物。 （一）简介：

疟疾俗称打摆子，是疟原虫引起的一种寄生虫传染病，表现为周期性作冷（伴寒颤）、发热、烦燥、口渴、出汗量多、每次发作时间6-10小时不等，脾肿大、贫血。疟疾根据其感染的疟原虫种类的不同可分为三种： 间日疟：每隔一日发作一次——间日疟原虫；

三日疟：每三日（每两天）发作一次——三日疟原虫； 良性

恶性疟：每天或隔天发作一次，恶性疟原虫——症状较重，致命危险。

目前尚无一种抗疟药对疟原虫生活的各个环节均有效，故要了解疟原虫的生活史。 （二）疟原虫：按其生活史可以分为两个阶段。 有性生殖（在雌性按蚊体内）： 无性生殖（在人体内） 1、无性生殖阶段：

（1）原发性红细胞外期（原发性红外期）：疟原虫孢子体（雌按蚊唾液内）——人体内 经血液 进入肝细胞 裂体增殖（10-14天） 肝细胞破裂，放出裂殖体——进入红细胞。——潜伏期，无症状——乙胺嘧啶有效。 （2）继发性RBC外期（继发性红外期）：原发性红外期裂殖体——肝细胞内——裂体增殖 抵抗力下降 肝细胞破裂，释放出裂殖体——进入红细胞——复发根源——伯氨喹有效。 （3）红内期（RBC内期）：进入红细胞后——以分解血红蛋白为原料——滋养体 破坏红细胞 大量裂殖体释放——侵入红细胞——产生临床症状——氯喹、喹宁有效。

2、有性生殖阶段：红内期疟原虫——配子体（雌雄配子体） 在雌按蚊体内有性生殖 子孢子——唾液腺内 叮咬 流行与传播——伯氨喹有效。

（三）抗疟药的分类：根据其作用环节不同可分为三类 1、主要用于控制临床症状：氯喹、奎宁、青蒿素等；

2、主要用于疟疾的复发与传播：伯氨喹——对配子体有杀灭作用 3、主要用于预防：乙胺嘧啶——抑制配子体在蚊体内的有性生殖。

第一节 主要用于控制临床症状的抗疟药

一、氯喹（啉）：是人工合成的4-氨基喹啉衍生物，1943年合成。 （一）药动学特点：

1、口服吸收快而完全，1-2小时达高峰；

2、分布独特，在RBC内比血浆浓度高10-20倍；在有疟原虫RBC比正常RBC高25倍； 与组织蛋白结合较多，在肝、脾、肾中是血浆浓度的200-700倍； 在脑组织，脑脊液中为血药浓度的10-30倍。

3、代谢和排泄缓慢——维持时间久，T1/2约为5天，（代谢产物乙基氯喹也有抗疟作用）。 （二）作用与与用途： 1、抗疟作用：

（1）特点：①杀灭红内期裂殖体——为控制临床症状的首选药（症状抑制性预防各种疟原虫），强、速、长效； ②能迅速治愈恶性疟（无红外期），能有效控制良性疟疾的临 床症状；

③对其他各期疟虫无杀灭作用，故无病因预防和根治良性疟复 发（无红外期作用）。 （2）机理：

①与疟原虫DNA中的鸟嘌呤、胞嘧啶碱基对结合——抑制疟原虫DNA复制及RNA转录——疟原虫繁殖抑制； ②氯喹碱性——使疟原虫细胞内PH升高——疟原虫利用Hb能力下降。

2、抗阿米巴作用：治疗肠外阿米巴病，如阿米巴肝脓肿（在肝脏浓度很高，强大杀阿米巴滋养体作用）。 3、免疫抑制作用：

治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾病综合征等。

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（三）不良反应

主要不良反应有头昏、头痛、耳鸣、胃肠道反应等，长期用药可引起角膜、视网膜病变，视力模糊等，耐药性产生。 二、奎宁

南美洲当地居民使用金鸡纳树皮治疗疟疾已有近百年的历史，1820年，从茜草科植物金鸡纳树皮中提取的一种生物碱。

左旋体——奎宁（抗疟作用强，心脏作用弱） 金鸡纳树皮生物碱

右旋体——奎尼丁（心脏作用强5-10倍） 特点：

1、对各种红内期滋养体均有杀灭作用，能控制症状； 2、作用较氯喹弱，毒性较大，作用时间短，不作首选； 3、用于抗氯喹恶性疟（尤其是脑型疟）

4、常见有金鸡纳反应：恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力下降；

心肌抑制——心力下降，传导减慢、不应期延长——不及奎尼丁）——仅能静滴。 三、青蒿素

青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取的一种倍半萜内酯过氧化物。是根据中医“青蒿截疟”的记载而发掘的新型抗疟药，1972年提得单体有效成分青蒿素。 特点：

1、口服吸收快，分布广，易通过BBB；

2、对红内期滋养体有杀灭作用，症状控制率达100%，对红外期疟原虫无效（无病因预防作用）； 3、用于间日疟、脑型疟、特别是耐氯喹的疟疾；

4、不良反应较少（胃肠道反应、四肢麻木、心动过速）； 5、复发率高（30%），与伯氨喹合用可降低复发率。

第二节 主要用于控制复发和传播的抗疟药

伯氨喹：是人工合成的8-氨基喹啉衍生物（1943）。

特点：1、口服吸收快而完全，维持时间短（代谢和排泄快）；

2、对良性疟红外期及各型疟原虫的配子体杀灭作用强（控制复发和传播首选药，不易产生耐药性）； 3、对红内期作用弱（恶性疟红内期疟原虫无效），因而不能控制临床症状（必须与氯喹等合用）； 4、毒性较大：（1）治疗量——头昏、恶心、呕吐、腹痛等；

（2）特异质反应：特异质体质的病人可出现急性溶血性贫血和高铁Hb血症。 G-6-PD（6-磷酸葡萄糖脱氢酶）

G-6-P （先天性缺乏时） GA-6-9（6-磷酸葡萄糖酸） NADP G-6-PD（6-磷酸葡萄糖脱氢酶） NAPDH（还原型辅酶II） （还原型谷胱甘肽）GSH NAPDH+谷光甘肽转化酶 GSSH（氧化型谷胱甘肽） 还原型谷光甘肽对红细胞膜、Hb、含巯基酶有保护作用

RBC膜稳定性下降 6-羟基伯氨喹、非那西丁、磺胺、VK、蚕豆等。 （红细胞被氧化破坏） （蚕豆黄）

急性溶血性贫血（寒战、高热、恶心、呕吐、全身疼痛、尿闭休克等），——轻者停药可消失，重者用美蓝解救。

第三节 主要用于病因性预防的抗疟药

乙胺嘧啶是人工合成的非喹啉类抗疟药。 特点：1、口服吸收慢而完全（肾排泄慢），T1/2长，4-6天，作用持久； 2、病因性预防的首选药（对恶疟和良性疟红外期有效）；

3、不能迅速控制临床症状（对红内期未成熟裂殖体有效，对成熟者无效）；

4、能阻止疟原虫的传播（虽对配子体无直接杀灭作用，但能影响配子体在蚊体内有性生殖）；

5、作用机理：抑制二氢叶酸还原酶（与TMP、MTX）——磺胺类（二氢叶酸合成酶）或砜类合用——双重阻断——疗效增加，耐药性产生下降；

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6、毒性小，长期大量使用本品——叶酸缺乏症、巨幼红细胞性贫血或WBC减少等，用甲酰四氢叶酸钙治疗。儿童需注意过量中毒。 抗疟药的临床应用

迄今，没有任何一种药能有效地作用于疟原虫发育的所有阶段，因此，只有根据不同目的进行选药，有必要联合用药，才能有效地控制症状，预防复发与传播，达到很好的效果。 1、疟疾：氯喹+伯氨喹（控制症状与根治）氯喹4#、2#、2# （红内）（红外） 伯氨喹3#/日，8天。

2、疟疾流行区：乙胺嘧啶（病因预防）25mg/周，或50mg/日（红前） 3、休止期治疗或2年内有疟史者： 乙胺嘧啶（病因预防）+伯氨喹（根治）

50mg/日，连2天； 26.4mg/日，连14天。

课后练习：

(一)单项选择题

1. 伯氨喹引起急性溶血性贫血或高铁血红蛋白血症的患者，其红细胞内缺乏( ) A.谷胱苷肽还原酶 B.6-磷酸葡萄糖脱氢酶 C.磷酸二酯酶 D.腺苷酸环化酶 2. 有关氯喹的下列叙述哪项是错误的( )

A.控制疟疾症状快，效力强而持久 B.对红细胞外型疟原虫有杀灭作用 C.能根治恶性疟疾 D.对肠外阿米巴有效 3. 能引起金鸡钠反应的药物是( )

A.乙胺嘧啶 B.奎宁 C.伯氨喹 D.氯喹 4. 主要作用于红细胞内期的抗疟药是( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 5. 主要作用于疟原虫配子体的抗疟药为( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 6. 主要作用于原发性红细胞外期的抗疟药为( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 7. 主要作用于继发性红细胞外期抗疟药为( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 8. 根治良性疟可选用的抗疟药为( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 9. 控制疟疾的复发与传播可选用的抗疟药为( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 10. 疟疾的病因性预防的首选药物是( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁 11. 控制疟疾的临床症状的首选药物是( )

A.伯氨喹 B.乙胺嘧啶 C. 氯喹 D.奎宁