肺癌患者伴发静脉血栓栓塞症的风险预警及危险因素分析

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DOI：10.12037/YXQY.2019.02-22

肺癌患者伴发静脉血栓栓塞症的风险预警及危险因素分析

徐洁1,2，徐治波1,2（1．遵义医学院　研究生院，贵州　遵义　563000；2．成都市第二人民医院　呼吸内科，成都　610000）

【摘要】 目的 分析Caprini模型预测肺癌患者伴发静脉血栓栓塞症（venous thromboem-bolism，VTE）的诊断效能，并探讨影响肺癌患者伴发VTE的相关危险因素。方法 回顾性分析成都市第二人民医院2013年1月至2018年4月收治的673例肺癌患者的临床资料。按照患者VTE发生情况，将其分别纳入发生组（84例）和未发生组（589例），比较两组患者Caprini模型评分，计算Caprini评分预测肺癌患者伴发VTE的诊断效能。分析两组患者临床资料，采用多因素Logistic回归分析探讨肺癌患者伴发VTE的危险因素，寻求Caprini评分的优化策略。结果 发生组患者Caprini评分[（5.17±0.49）分]显著高于未发生组[（1.21±0.33）分]（t＝5.089，P＝0.001）。以Caprini评分≥3分为肺癌患者伴发VTE的诊断标准，其灵敏度为90.48%，特异度为88.62%。多因素Logistic回归分析显示，体质指数≥35 kg/m2、腺癌、化疗、靶向治疗、血红蛋白水平＜100 g/L均为肺癌患者伴发VTE的独立危险因素（P均＜0.05），临床分期Ⅰ～ⅢA期、血小板计数＜350×109/L、D-二聚体水平＜1.44 mg/L、可溶性P选择素水平＜53.1 μg/L均为其保护因素（P均＜0.05）。结论 Caprini评分能够为肺癌患者伴发VTE风险评估提供可靠参考，在此基础上，结合患者病理分型、临床分期评估其VTE发生风险，对于指导临床治疗方案的调整具有重要意义。【关键词】 肺癌；静脉血栓栓塞症；风险预警；危险因素Risk early warning and risk factors for venous thromboem-bolism in patients with lung cancer

XU Jie1,2, XU Zhi-bo1,2 (1. Graduate School of Zunyi Medical College, Guizhou, Zunyi 563000, China; 2. Department of Respiratory Medicine, Chengdu Second People's Hospital, Chengdu 610000, China)Corresponding author: XU Zhi-bo, E-mail: 437828261@qq.com【Abstract】 Objective　To analyze the effectiveness of Caprini model in predicting venous thromboem-bolism (VTE) in patients with lung cancer, and to explore the risk factors associated with VTE in patients with lung cancer. Method　673 patients with lung cancer admitted to Chengdu Second People's Hospital from January 2013 to April 2018 were analyzed retrospectively. According to the occurrence of VTE, the patients were divided into occurrence group (84 cases) and non-occurrence group (589 cases). The Caprini model scores of the two groups were compared. The Caprini score was calculated to predict the efficacy of VTE in lung cancer patients. In addition, the clinical data of the two groups were compared, and the risk factors of VTE in lung cancer patients were summarized by multivariate Logistic regression analysis, and the optimization strategy of Caprini score was sought. Result　The score of Caprini in occurrence group [(5.17±0.49) points] was higher than that in non-occurrence group [(1.21±0.33) points] (t＝5.089, P＝0.001). The sensitivity and specificity of VTE for lung cancer patients with Caprini score ≥ 3 points were 90.48% and 88.62%, respectively. Multivariate Logistic regression analysis showed that body mass index ≥ 35 kg/m2, adenocarcinoma, chemotherapy, targeted therapy and hemoglobin ＜ 100 g/L were independent risk factors for VTE in lung cancer patients (Pall＜0.05). Clinical stageⅠ～Ⅲ A, platelet count＜ 350×109/L, D-dimer level ＜ 1.44 mg/L, soluble P-selectin ＜ 53.1 μg/L were protective factors (Pall＜0.05). Conclusion　Caprini score can provide a reliable reference for risk assessment of VTE in lung cancer patients. On this basis, it is also important to evaluate the risk of VTE in combination with pathological classification and clinical stages for guiding the adjustment of clinical treatment.【Key words】 Lung cancer; Venous throm-boembolism; Risk warning; Risk factor

恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症（venous throm-boem-bolism，VTE）发生率是非恶性肿瘤患者的

5～7倍，VTE也被认为是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因之一，其发生与恶性肿瘤所致血液高凝

基金项目：四川省科技厅科研项目（16PJ417）

通讯作者：徐治波　E-mail：437828261@qq.com

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状态及血液高凝所致恶性肿瘤复发的恶性循环有关[1]。

据报道，肺癌患者VTE发生率可达4%～20%，且肺癌相关性VTE占临床肿瘤相关性VTE的21%[2,3]。近年来临床愈发注重肺癌患者伴发VTE风险预警指标的筛选。Khorana模型预测肿瘤患者化疗相关VTE风险的特异性高达89.6%，但其灵敏度仅为35.7%[4]。在此基础上，有学者就Khorana模型进行修订并提出Caprini模型，其亮点在于强调了D-二聚体、可溶性P选择素在预测VTE发生中的重要参考价值[5]。本研究就Caprini模型预测肺癌患者VTE发生风险的诊断效能进行了分析，并探讨肺癌患者伴发VTE的危险因素，旨在为肺癌患者VTE风险评估提供更可靠的依据。1　资料与方法

1.1　一般资料　回顾性分析成都市第二人民医院2013年1月至2018年4月收治的673例肺癌患者的临床资料，均为初诊肺癌患者，入院前未接受相关治疗，且临床资料保存完整，包括但不限于血常规、D-二聚体、可溶性P选择素等检查结果。根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）》[6]《肺血栓栓塞症诊断和治疗指南（草案）》[7]相关标准，84例患者明确诊断伴发VTE并于成都市第二人民医院接受手术、放疗、化疗等治疗。将伴发VTE的患者纳入发生组，将未伴发VTE患者纳入未发生组。本研究已获取成都市第二人民医院医学伦理委员会批准。1.2　分析方法

1.2.1　VTE风险预警　由2名未知患者分组结果的医师于双盲条件下，根据患者临床资料，参照Caprini评分，评估患者VTE发生风险[8]：

①肺癌：1分；②血小板计数≥350×109/L：1分；③血红蛋白＜100 g/L或使用促红细胞生成剂：1分；④白细胞计数＞11×109/L：

1分；⑤体质指数（body mass index，BMI）≥35 kg/m2：

1分；⑥D-二聚体水平≥1.44 mg/L：1分；⑦可溶性P选择素水平≥53.1 μg/L：1分。以Caprini评分≥3分为VTE评估标准，计算上述标准预测VTE发生风险的灵敏度与特异度，并比较发生组与未发生组患者Caprini评分。

1.2.2　危险因素分析　比较发生组与未发生组患者临床资料，包括年龄、性别、BMI、肿瘤分期、治

疗方案、合并症等，将存在统计学差异的因素纳入多因素Logistic回归分析，总结影响肺癌患者伴发VTE的相关危险因素。

1.3　统计学方法　采用SPSS 18.0软件进行数据统计分析。计数资料以%表示，比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，满足方差齐性则采用独立样本t检验，若方差不齐则采用校正t检验；对肺癌患者伴发VTE的危险因素进行多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异具有显著性。2　结果

2.1　Caprini评分结果　发生组患者平均Caprini评分（[5.17±0.49）分]显著高于未发生组（[1.21±0.33）分]（P＜0.001）。以Caprini评分≥3分为肺癌患者伴发VTE评估标准，其灵敏度为90.48%（76/84），特异度为88.62%（522/589）（表1）。

表1　Caprini评分预测肺癌患者伴发VTE的诊断效能

分析（例）

Caprini评分*临床诊断VTE未发生VTE合计VTE7667143未发生VTE

8522530合计

84

589

673

注：VTE：静脉血栓栓塞症；*

以Caprini评分≥3分为VTE评估标准

2.2　肺癌患者伴发VTE的单因素分析　单因素分析显示，BMI、基础疾病、病理类型、临床分期、有无化疗史、有无吸烟史、血小板计数及血红蛋白、D-二聚体、可溶性P选择素水平均为肺癌患者伴发VTE的影响因素（P均＜0.05）

（表2）。2.3　肺癌患者伴发VTE的多因素Logistic回归分析　多因素Logistic回归分析显示，BMI≥35 kg/m2、腺癌、化疗、靶向治疗、血红蛋白水平＜100 g/L均为肺癌患者伴发VTE的独立危险因素（P均＜0.05），临床分期Ⅰ～ⅢA期、血小板计数＜350×109/L、D-二聚体水平＜1.44 mg/L、可溶性P选择素水平＜53.1 μg/L均为其保护因素（P均＜0.05）（表3）。3　讨论

VTE包括深静脉血栓栓塞和肺血栓栓塞，是恶性肿瘤尤其是肺癌患者常见并发症，VTE的发生往往预示患者预后不良[9]。肺癌可引起机体凝血与抗凝系统失衡，易导致血栓性或出血性疾病。有报道

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表2　肺癌患者伴发VTE的单因素分析[例（%）]

组别●

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发生组（n＝84）未发生组358（60.78）231（39.22）289（49.07）300（50.93）572（97.11）17（2.89）187（31.75）402（68.25）201（34.13）388（65.87）（n＝589）χ21.5571.39419.21615.49915.050P＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05组别临床分期放疗化疗Ⅰ～ⅢA期ⅢB～Ⅳ期有无有无20（23.81）64（76.19）36（42.86）48（57.14）75（89.29）9（10.71）手术有6（7.14）靶向治疗无有无78（92.86）33（39.29）51（60.71）病理类型BMI基础疾病*22男女＜60岁≥60岁＜35 kg/m≥35 kg/m有无腺癌非腺癌57（67.86）27（32.14）47（55.95）37（44.05）73（86.90）11（13.10）45（53.57）39（46.43）47（55.95）37（44.05）性别年龄发生组（n＝84）未发生组309（52.46）280（47.54）353（59.93）236（40.07）402（68.25）187（31.75）26（4.41）563（95.59）53（9.00）536（91.00）（n＝589）χ224.1538.78715.7581.20960.506P＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05组别血小板计数血红蛋白D-二聚体可溶性P选择素吸烟史99＜350×10/L≥350×10/L＜100 g/L≥100 g/L＜1.44 mg/L≥1.44 mg/L＜53.1 μg/L≥53.1 μg/L有无52（61.90）32（38.10）41（48.81）43（51.19）32（38.10）52（61.90）29（34.52）55（65.48）45（53.57）39（46.43）发生组（n＝84）未发生组571（96.94）18（3.06）129（21.90）460（78.10）447（75.89）142（24.11）483（82.00）106（18.00）196（33.28）393（66.72）（n＝589）χ2131.23828.19451.18891.06013.173P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05*注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体质指数；包括高血压、糖尿病、冠心病、心功能不全等

表3　影响肺癌患者伴发VTE的多因素Logistic回归分析

因素

BMI≥35 kg/m2有基础疾病腺癌

临床分期Ⅰ～ⅢA期

化疗靶向治疗

血小板计数＜350×109/L血红蛋白水平＜100 g/LD-二聚体＜1.44 mg/L

可溶性P选择素水平＜53.1 μg/L

有吸烟史

β1.5290.7711.238-0.9970.8261.043-1.2221.395-1.312-0.9960.623

Sx0.8430.6320.3810.1750.2050.3740.2860.3670.4080.3150.359

Wald χ23.2901.48810.55832.45716.2357.77718.25614.44810.3419.9983.012

P＜0.0010.125＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.109

OR4.6142.1623.4490.3692.2842.8380.2954.0350.2690.3691.865

95%CI1.884～24.0780.626～7.4611.634～7.2770.262～0.5201.528～3.4141.363～5.9060.168～0.5161.965～8.2840.121～0.5990.199～0.6850.923～3.768

注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体质指数

指出，肺癌所致血液处于高凝状态的原因与凝血因子增多有关，而非抗凝物质减少[10]，肺癌并发VTE可导致患者病残率和死亡率上升，临床漏诊率处于较高水平[11]。因此，明确肺癌患者伴发VTE的风险预警指标，并针对危险因素开展早期干预，对于预防VTE发生、改善患者预后具有重要意义。

Caprini评分是临床常用的血栓风险评估方法，该量表包括年龄、既往手术史、合并症、凝血功能、有无长期卧床史等临床资料，有学者将该评分用于肺癌患者术后VTE风险评估，结果显示，其灵敏度和特异度分别为83.3%和60.5%，表明该量表良好的临床应用价值[12]。本研究选取673例肺癌患

者，通过Caprini评分对初治肺癌患者VTE发生风险的诊断效能进行分析，发现其灵敏度高达90.48%，特异度为88.62%，说明Caprini评分能够为肺癌患者VTE风险预警提供可靠参考，其机制在于：①肿瘤细胞或肿瘤相关炎性细胞可产生促血小板黏附或聚集物质，血小板计数大幅升高也表明内皮细胞损伤、血液淤滞，往往伴随较高的VTE发生风险[13]。本研究结果显示，血小板计数＜350×109/L是肺癌患者伴发VTE的保护因素，印证了上述结论。②血红蛋白水平是衡量患者贫血与否的重要指标，血红蛋白水平＜100 g/L时，其携氧量减少会导致组织细胞缺氧，不仅加剧VTE发生风险，也使患者呼吸

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困难加重、活动明显受限[14,15]。本研究结果示，血红蛋白水平＜100 g/L患者VTE发生风险是血红蛋白水平≥100 g/L患者的4.035倍，与上述研究结果相符。③D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，可反映机体促凝状态，较高的D-二聚体水平意味着机体处于高凝状态且伴有继发性纤溶亢进，是VTE形成的重要病理生理基础[16]。本研究结果显示，D-二聚体水平＜1.44 mg/L是肺癌患者伴发VTE的保护因素，印证了上述结论。④在凝血过程中，白细胞通过活化的血小板表达的P-选择素来相互联系，而可溶性P选择素水平升高意味着肿瘤微环境改变，不仅肿瘤生长、转移及耐药性更强，且VTE形成风险也更高[17]

。结合本研究结果，笔者认为，对于可溶性P选择素水平≥53.1 μg/L的肺癌患者而言，应高度重视其VTE风险并进行早期干预。

除Caprini评分相关指标外，本研究多因素分析结果显示：腺癌、化疗、靶向治疗均为导致肺癌患者伴发VTE的独立危险因素，而临床分期Ⅰ～ⅢA期肺癌患者VTE发生风险更低，其原因考虑为：①腺癌细胞可分泌黏蛋白，肿瘤黏蛋白内唾液酸可激活Χ因子，从而激活凝血系统，诱导血栓形成[18]。②化疗可直接损伤血管内皮细胞，并导致血清蛋白质C、蛋白质S缺乏，抗凝血酶Ⅲ减少，增加VTE形成风险。③靶向治疗可引发血小板活化，活化的血小板通过黏附、聚集和释放，可形成栓塞。④随着肿瘤分期的增加，肿瘤细胞促凝因子的生成能力增强，对纤溶系统活性的抑制也更为明显，导致肺癌患者VTE形成风险增加。

综上，Caprini评分能够为肺癌患者伴发VTE的风险评估提供可靠参考，且多因素分析亦印证了Caprini评分中各项指标在VTE发生发展中扮演的重要角色，在此基础上，病理分型、临床分期及治疗方案均可影响肺癌患者VTE发生风险，可作为Caprini评分的补充指示。

参考文献

[1]

Kuderer NM, Poniewierski MS, Culakova E, et al. Predictors of

Venous Thromboembolism and Early Mortality in Lung Cancer: Results from a Global Prospective Study (CANTARISK)[J]. Oncologist, 2018, 23(2):247-255.

[2]

龚长艳，李智文，周德训，等．肺癌患者症状性静脉血栓栓塞症危险因素分析[J]. 中华结核和呼吸杂志，2016，39（6）：454-458．[3] 刘小艳，许新华．恶性肿瘤治疗相关性血栓疾病研究现状[J]．实用医学杂志，2013，29（9）：1379-1381．[4] 张雪．肿瘤患者血栓风险评估及其高凝状态下早期干预的临床意义[D]．石家庄：河北医科大学，2016．

[5]

Büller HR, Bethune C, Bhanot S, et al. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis[J]. N Engl J Med, 2015, 372(3):232-240.

[6]

中华医学会外科学分会血管外科学组．深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第2版）[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2013，5（3）：53-57．

[7]

中华医学会呼吸病学分会．肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）[J]．中华结核和呼吸杂志，2001，24（5）：259-264．

[8]

Wang Z, Yan HH, Yang JJ, et al. Venous thromboembolism risk factors in Chinese non-small cell lung cancer patients[J]. Support Care Cancer, 2015, 23(3):635-641.

[9]

Walker AJ, Baldwin DR, Card TR, et al. Risk of venous thromboembolism in people with lung cancer: a cohort study using linked UK healthcare data[J]. Br J Cancer, 2016, 115(1):115-121.

[10]

Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, et al. A validated risk score for venous thromboembolism is predictive of cancer progression and mortality[J]. Oncologist, 2016, 21(7):861-867.

[11] 邱子珑．肺癌合并静脉血栓栓塞危险因素及预后的临床分析[D]．石家庄：河北医科大学，2016．

[12]

廖毓香，邹小英．肺血栓栓塞症危险因素及Caprini血栓风险评估量表的应用价值分析[J]．实用心脑肺血管病杂志，2017，25（9）：78-81．

[13]

Vitale C, D’Amato M, Calabrò P, et al. Venous thrombo-embolism and lung cancer: a review[J]. Multidiscip Respir Med, 2015, 10(1):28.

[14] 方芳，林云才．老年肺癌合并静脉血栓栓塞症的因素及生存情况[J]．中国老年学杂志，2016，36（17）：4253-4254．[15] 孙薇，王海燕，文仲光，等．肺癌并肺栓塞17例临床分析[J]．山东医药，2015，55（3）：31-33．

[16] 朱铁楠．D-二聚体检测在静脉血栓栓塞性疾病诊治中的应用[J]．中华内科杂志，2012，51（3）：240-242．

[17]

Ay C, Pabinger I, Cohen AT. Cancer-associated venous thromb-oembolism: burden, mechanisms, and management[J]. Thromb Haemost, 2017, 117(2):219-230.

[18]

刘燕．ST6GAL-Ⅰ调节β-Catenin的唾液酸化在炎症诱导血管内皮损伤过程中的作用与机制[D]．重庆：重庆医科大学，2017．收稿日期：2018-10-08